[发明专利]1H-吡咯-2,5-二酮衍生物的合成方法

说明书

本发明提供了采用多组分反应的一锅法来合成1H‑吡咯‑2,5‑二酮衍生物，该方法操作步骤简单，能以高收率和高纯度获得1H‑吡咯‑2,5‑二酮衍生物。

技术领域

本申请涉及制备1H-吡咯-2,5-二酮衍生物的方法。

背景技术

1H-吡咯-2,5-二酮衍生物具有良好的抗菌活性和抗病毒活性，并且可以用作血管生成抑制剂和激酶抑制剂，其中对糖原合成酶-3(GSK-3)具有较强的抑制效果，可以作为用于治疗肿瘤的重要先导化合物。此外，1H-吡咯-2,5-二酮衍生物还能抑制细胞中同源重组(HR，Homologous Recombination)，从而能够杀死细胞。

目前，合成1H-吡咯-2,5-二酮衍生物至少需要三步反应。例如，Hiroaki Imoto,Kensuke Naka等在Chem.Eur.J.2015,21,12105–12111中描述了以2,3-二氯马来酸酐为原料，与氨基化合物进行2步反应后再经过suzuki反应可以得到类似化合物。但是在此方法中需要氨基化合物的2倍使用量，这使得1H-吡咯-2,5-二酮衍生物的结构变化受限于氨基化合物原料的种类。

再如，David G Simith、Marianne Buffet等在Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,635-639中描述了以芳基乙酰胺为原料合成1H-吡咯-2,5-二酮衍生物，但是，此合成方法需要更多的反应步骤。首先通过碱诱导的缩合反应，然后发生卤代反应后再经过suzuki反应，最后在经烷基化后，得到最终的1H-吡咯-2,5-二酮衍生物。

再如，Emelia Awuah,Alfredo Capretta在J.Org.Chem.2011,76,3122–3130中以其他材料如3,4-二溴马来酰亚胺类为起始原料合成1H-吡咯-2,5-二酮衍生物。此合成方法同样需要氨基化反应和suzuki反应来完成。

通常，suzuki反应的反应收率较低，并且由于使用金属催化剂而对环境不友好。因此，亟需新的1H-吡咯-2,5-二酮衍生物的简易合成法。

发明概述

本申请提供了制备1H-吡咯-2,5-二酮衍生物的方法，其包括

使通式(I)化合物-通式(IV)化合物在第一极性溶剂中搅拌，再加入第二极性溶剂和碱性催化剂，然后反应混合物在微波炉中反应，得到通式(V)化合物。

其中R¹-R⁴各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基或任选取代的杂环炔基。

发明详述

由表明在指定化学基团中发现的碳原子总数的简化符号在前面标示本文中命名的某些化学基团。例如，C₁-C₆烷基描述具有总数为1至6个碳原子的如下定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。

因此，除非另有相反的说明，否则说明书和所附权利要求中所用的如下术语具有如下的含意：

“巯基”指-SH基。

“羟基”指-OH基。

“氨基”指-NH₂基。

“硝基”指-NO₂基。

“氰基”指-CN基。