[发明专利]一种贝曲西班及其盐酸盐的制备方法，以及它们的晶型

权利要求书

1.一种如式II所示的贝曲西班盐酸盐的制备方法，

其特征在于：包括以下步骤：

(1)化合物III或其盐酸盐与氯化亚砜进行反应，得到化合物VIII或其盐酸盐；

(2)步骤(1)所得的化合物VIII或其盐酸盐，与化合物IV在碱1的作用下进行酰化反应，得到式II所示贝曲西班盐酸盐，

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(1)中氯化亚砜与化合物III或其盐酸盐的摩尔比为1:1至10:1；反应温度为0℃至80℃；反应时间为1至10小时；反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、丙酮或二氯甲烷中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物IV与化合物III或其盐酸盐的摩尔比为1:1至5:1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物IV与化合物III或其盐酸盐的摩尔比为1:1至2:1。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述碱1选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或二异丙胺中的一种或多种；碱1与化合物III或其盐酸盐的摩尔比为1:1至20:1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述碱1选自碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺或吡啶中的一种或多种；所述碱1与化合物III或其盐酸盐的摩尔比为1:1至8:1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲亚砜、丙酮、甲基叔丁基醚、异丙醚、水、正己烷或正庚烷中的一种或多种；所述溶剂与化合物III或其盐酸盐的重量比为1:1至100:1。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷或水的一种或多种；所述溶剂与化合物III或其盐酸盐的重量比为5:1至50:1。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所得贝曲西班盐酸盐纯度不低于99.5％。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所得贝曲西班盐酸盐为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射在以下位置有主要特征衍射峰：12.1±0.2°、12.4±0.2°、13.8±0.2°、14.5±0.2°、14.7±0.2°、18.8±0.2°、19.7±0.2°、22.8±0.2°、23.3±0.2°、23.6±0.2°、24.4±0.2°、24.9±0.2°、26.2±0.2°、26.5±0.2°、27.6±0.2°、28.5±0.2°。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所得贝曲西班盐酸盐为晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射在以下位置有主要特征衍射峰：4.5±0.2°、7.8±0.2°、8.8±0.2°、11.5±0.2°、13.6±0.2°、15.3±0.2°、15.9±0.2°、17.7±0.2°、23.4±0.2°、23.7±0.2°、27.4±0.2°、27.8±0.2°。

12.一种如式I所示的贝曲西班的制备方法，

其特征在于：将权利要求1所得的式II所示的贝曲西班盐酸盐与碱2进行进一步反应制得，碱2为甲醇钠，所用溶剂为甲醇/水的混合溶剂，甲醇与贝曲西班盐酸盐的重量比为5:1至10:1，水与贝曲西班盐酸盐的重量比为30:1至50:1。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所得贝曲西班纯度不低于99.5％。

14.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所得贝曲西班为一种晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射在以下位置有主要特征衍射峰：9.9±0.2°、12.9±0.2°、18.3±0.2°、22.7±0.2°、24.1±0.2°、26.7±0.2°。