[发明专利]一种贝曲西班及其盐酸盐的制备方法，以及它们的晶型

说明书

本发明提供了一种贝曲西班及其盐酸盐的制备方法，以及它们的晶型。本发明方法为：化合物III或其盐酸盐与氯化亚砜进行反应，得到化合物VIII或其盐酸盐,然后将化合物VIII或其盐酸盐与化合物IV，在碱1的作用下进行酰化反应，得到式II所示贝曲西班盐酸盐；所得贝曲西班盐酸盐与碱2进一步反应，制得如式I所示的贝曲西班。本发明的贝曲西班及其盐酸盐的制备方法，反应条件温和，操作简单，经济有效，贝曲西班盐酸盐可直接从反应体系析晶得到，不需要进一步纯化，适合工业化大生产；所得贝曲西班及其盐酸盐纯度可达99.5％以上，并具有新晶型，性质稳定、存储方面，利于后续产品的制备。

技术领域

本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及一种贝曲西班及其盐酸盐的制备方法，以及它们的晶型。

背景技术

贝曲西班(结构式如式I所示)，化学名称为N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[[4-(N,N-二甲基脒基)苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺，是美国Portola制药公司开发的一种新型口服的Xa因子抑制剂类抗凝血药，目前国外正在进行III期临床研究。

专利文献WO2012031017、WO2001019788、WO2007056517、CN104693114等专利先后公开了贝曲西班的制备方法。

专利文献WO2012031017公开了如下制备方法(见方案1)：

如方案1所示，该制备方法经化合物III和化合物IV在催化剂EDC作用下进行缩合反应，得到贝曲西班。本方法使用的缩水剂EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺)，在反应和后处理过程中产生的脲类衍生物，与贝曲西班都属于强极性的化合物，极易溶解于水，不能通过分相萃取洗涤方法除去，给贝曲西班的纯化带来很大困难，不利于工业化生产的实施。

专利文献WO2001019788公开了贝曲西班的另一条制备路线(见方案2)：

该制备方法以化合物IV和化合物V为起始原料，进行酰胺化反应，得到化合物VI，化合物VI先在甲醇的氯化氢气体溶液中反应完全，随后浓缩溶液除去氯化氢气体，再与二甲胺反应，制得贝曲西班。本方法需要大量的氯化氢气体，由于氯化氢气体有较强的腐蚀性，环境污染大，而且需要柱层析来分离纯化贝曲西班，不利于工业化大生产。

针对方案2工艺的不足，专利文献WO2007056517对工艺进行了改进(方案3)：

该改进的制备方法经化合物IV和化合物V进行酰胺化反应得到化合物VI。己基锂和二甲胺在四氢呋喃中反应生成二甲胺锂后，与化合物VI反应，得到贝曲西班，两步反应收率约58％，纯度约98％。本方法制得的贝曲西班含有脱氯杂质1.14％(式VII)，由于脱氯杂质与贝曲西班结构和性状相似，仅通过一次重结晶或者成盐的纯化方法，很难将脱氯杂质降至0.1％以下，给贝曲西班的纯化带来很大困难；而且反应中用到了活泼的金属试剂正己基锂，价格昂贵，运输和贮存条件比较苛刻，反应体系需要严格的无水条件，不利于工业化生产的实施。

专利文献CN104693114公开了另一种制备贝曲西班的方法(见方案4)，

该制备方法以化合物V和IV在三乙胺作用下，以四氢呋喃为溶剂进行酰胺化反应，得到化合物VI，化合物VI与二甲胺在格式试剂作用下进行反应，得到贝曲西班或其盐。本方法收率不高，两步反应收率约64％，操作比较繁琐，反应完成后，需用盐酸调节pH 2～3，减压浓缩，才能得到贝曲西班盐酸盐固体。所得的贝曲西班盐酸盐固体还需进一步溶于N,N-二甲基甲酰胺，滴加甲苯，降温析晶纯化，纯度才可达到99.5％以上；而且反应中用到了活泼的金属试剂格式试剂，运输和贮存条件比较苛刻，反应体系需要严格的无水条件，大大制约了工业化生产的实施。