[发明专利]6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]腺苷的制法

说明书

本发明公开了一种6‑N‑[2‑(甲硫基)乙基]‑2‑[(3,3,3‑三氟丙基)硫代]腺苷的制法，包括如下步骤：式(8)的化合物糖基化得到式(9)的化合物；式(9)的化合物乙酰化得到式(10)的化合物；式(10)的化合物烷基化得到式(11)的化合物；式(11)的化合物水解得到式(1)的化合物。本发明操作简便，反应条件温和，中间体易纯化，收率高，避免了已报道的坎格雷洛关键中间体6‑N‑[2‑(甲硫基)乙基]‑2‑[(3,3,3‑三氟丙基)硫代]腺苷(1)制备方法的缺陷和不足，四步反应总收率达50％以上，适合工业化生产。反应通式如下：

技术领域

本发明涉及一种取代腺苷类化合物及其制备方法。

背景技术

坎格雷洛(Cangrelor tetrasodium)由英国阿斯利康公司研发，后由美国Medicines公司经过十年临床研究，于2015年3月23日获欧盟批准上市，并于2015年6月22日经美国FDA批准上市，用于接受经皮冠状动脉介入术(PCI)的患者，旨在降低围手术期心肌梗死、重复血运重建、支架内血栓形成等不良事件的发生率，商品名为Kengreal。坎格雷洛是一种静脉注射的血小板P2Y₁₂受体可逆型抑制剂，与临床上广泛使用的氯吡格雷以及已上市的同类药物相比，坎格雷洛具有疗效好、起效和失效时间短、用药灵活、适用范围广等优势。

6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)为制备坎格雷洛的关键中间体，其化学结构式如下：

目前，国内外已公开的该中间体的制备方法如下：

(1)J.Med.Chem.,1999,42,213报道了一种6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)的制备方法

具体步骤为：从腺苷出发，经氧化、水解、环合、S-烷基化、乙酰化、N-烷基化、水解等七步反应得到6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)。该路线使用易燃易爆的氢化钠和剧毒的二硫化碳，设备要求高，制备过程中产生剧毒的硫化氢气体，放大生产危险性大；最后两步反应收率合计36％，路线总收率仅12％，原子经济性差。

(2)CN105061431公开了一种6-N-(2-(甲硫基)乙基)-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)的制备方法

具体步骤：从硫代巴比妥酸出发，经S-烷基化、硝化、氯代、还原、氨解、环合、N-烷基化、糖苷化、水解等得到6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)，收率34％。其中氨解反应需要在封管条件下进行，设备要求高，放大生产危险性强；原料2-甲硫基乙胺价格昂贵，所用碘甲烷的毒性较大，劳动保护要求高。

(3)CN105481922公开了一种6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)的制备方法。

具体步骤：从4,6-二氯-5-硝基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]吡啶出发，经氨解、糖基化、还原、环合、N-烷基化、水解等得到6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)，收率50％。该制备方法的原料4,6-二氯-5-硝基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]吡啶价格昂贵，氨解反应需要在封管条件下进行，设备要求高，放大生产危险性强；原料2-甲硫基乙胺价格昂贵，所用碘甲烷的毒性较大，劳动保护要求高。

综上所述，已公开的坎格雷洛关键中间体(1)的制备方法所需试剂毒性大、易燃易爆，劳动保护及设备要求高，放大生产危险性强。因此，设计一条适合工业化生产的新路线十分必要。

发明内容