[发明专利]含有前列腺素的脂肪乳剂

说明书

本申请是申请日为2012年3月28日、发明名称为“含有前列腺素的脂肪乳剂”的中国申请号为201280015805.2的分案申请。

技术领域

本发明涉及可通过静脉注射给药的含有前列腺素的脂肪乳剂、包含所述含有前列腺素的脂肪乳剂的注射剂、以及制备载药注射器制剂(pre-filled syringe preparation)的方法。本发明还涉及制备所述注射剂的方法。

背景技术

以一种前列腺素E1(PGE₁)制剂的形式研发用于静脉注射的脂肪乳剂，并且以“Liple Injection”(Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.)、“Palux inj.”(Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd.)等名称在市场上销售所述脂肪乳剂。

然而，由于作为活性成分的前列腺素E1容易分解，因此将所述前列腺素E1脂肪乳剂贮存于5℃或更低的避光环境中是必要的，并且其法律规定的有效期为1年，这比普通制剂的有效期短。这样的制剂导致了在配送阶段和临床领域中药品管理费用的增加。因此迫切期望开发具有长有效期的制剂。

为了增强所述前列腺素E1的稳定性，目前已经进行了多种研究。

例如，人们发现通过使用经纯化的磷脂(参见专利文献1)、通过实质上不掺入高级脂肪酸(参见专利文献2)等来提高前列腺素的稳定性。然而，上述文献中描述的方法不被认为在提高前列腺素的稳定性上带来足够的效果，并且一些例子中的脂肪乳剂甚至具有降低的乳剂稳定性。因此需要延长制剂的有效期。

在专利文献3中，报道了在特定的乳化剂/油比率下前列腺素的稳定性提高。

同时，由于含有前列腺素E1的脂肪乳剂具有乳白色的外观，因此难以发现杂质的夹杂(发生于安瓿开口上)、微生物的污染或出现在贮藏时生成的粗颗粒。因此，那些脂肪乳剂被认为是在临床领域中极难管理的制剂。

专利文献3中描述的方法的确产生了提高前列腺素的稳定性的效果。然而，人们发现由于过量存在的卵磷脂被水解，因此提高长期贮藏性的效果是不足的。同时，已知柠檬酸和特定的氨基酸为脂肪乳剂的稳定剂(专利文献4)。然而，尽管已知这些稳定剂具有抑制脂肪乳剂变色的作用，但还未确定这些稳定剂具有使装在密封容器中的药物稳定的作用。特别地，由于pH已被调节至6.5-7.5，因此所述稳定剂在这样的pH下不能抑制前列腺素的分解。此外，由于柠檬酸容易导致破乳，因此就实现乳剂稳定性而言，药物必须在pH超过6.0的条件下乳化。

然而，已知随着pH增大超过6.0，前列腺素的稳定性快速降低。用专利文献4所述的方法难以获得具有高贮藏稳定性的脂肪乳剂。

在这种情况下，需要开发在活性成分(前列腺素)的稳定性、乳剂稳定性和透明度方面优异的含有前列腺素的脂肪乳剂。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：JP-B-8-18989

专利文献2：JP-A-4-338333

专利文献3：国际公开WO 2009/93650

专利文献4：JP-A-8-81360

发明内容

本发明要解决的技术问题

尽管专利文献3中描述的方法的确产生了提高前列腺素稳定性的效果，但发现由于过量存在的卵磷脂被水解，因此提高长期贮藏性的效果是不足的。同时还发现在所添加的卵磷脂的量较小的情况下，大部分的前列腺素以游离态形式存在于水相中，因此未充分实现药效。

本发明的第一方面的第一目的是提高前列腺素的稳定性并且提供具有优异的乳剂稳定性和长贮存期的脂肪乳剂。第二目的是提供具有高透明度的脂肪乳剂。第三目的是提供各自含有或包含含有前列腺素的脂肪乳剂的注射剂和载药注射器，并且提供制备可被容易灭菌的注射剂的方法。

本发明的第二方面的第一目的是提高前列腺素的稳定性并且提供具有优异的乳剂稳定性和长贮存期的脂肪乳剂。第二目的是提供具有高透明度的脂肪乳剂并且提供表现出高药效的脂肪乳剂。第三目的是提供包含含有前列腺素的脂肪乳剂的注射剂，并且提供制备可被容易灭菌的注射剂的方法。

解决所述问题的手段

本发明包括以下方面。

[1]含有前列腺素的脂肪乳剂，所述脂肪乳剂为包含以下成分的脂肪乳剂：

前列腺素化合物，

油成分，

卵磷脂，

pKa为4.0至6.0并且具有可解离基团的水溶性酸或其盐，和

水，