[发明专利]一种二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法和应用，属于医药技术领域，所述二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物包括结构通式Ⅰ以及该结构通式Ⅰ的光学异构体；其制备方法为将二氢卟吩e6中的3‑乙烯基醚化，并将15‑乙羧基与氨基酸成肽。该二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物及其药学上可接受的盐可作为光动力抗肿瘤药物进行应用。与现有临床应用的同类光敏剂他拉泊芬相比，本发明的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物具有光动力抗肿瘤活性强及暗毒‑光毒比高等优点，可用于制备新的光动力抗肿瘤药物包括光动力治癌药物、光动力治疗良性血管性疾病如老年性黄斑变性及鲜红斑痣的药物和光动力治疗尖锐湿疣的药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新型二氢卟吩类光敏剂——二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法和在制备抗肿瘤等药物中的应用。

背景技术

光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是20世纪80年初发展起来的肿瘤治疗新技术。其治疗原理为用特定波长的激光辐照摄入光敏剂的病灶(肿瘤)组织，由光敏剂诱发组织中的基质氧(O₂)激发产生单态氧(¹O₂)等活性氧物质(ROS)，导致肿瘤细胞凋亡或坏死而发挥肿瘤治疗作用。所谓特定波长是指光敏剂在红光区(＞600nm)最大吸收波长。由于PDT仅对肿瘤组织实施定向光照，可选择性地破坏肿瘤细胞而对正常组织或器官则几乎没有损害或损害很小，是一种对人体非侵害性的治疗技术，具有副作用小(无手术创伤痛苦，无放疗和化疗产生的呕吐、恶心和免疫抑制)、可单独或配合其它治疗手段重复多次使用等优点。

光、组织中的氧和光敏剂是PDT的三大要素，其中，光敏剂是核心。第一代卟啉类光敏剂如卟吩姆钠(porfimer sodium)等成功用于肿瘤临床治疗，取得了显著疗效，但也存在明显缺陷：1)红光区最大吸收波长短(630nm)使得波长与之相匹配的激光穿透杀伤肿瘤深度不够且摩尔吸收系数(ε)小，导致光敏活性低；2)为多组分卟啉混合物；3)体内清除慢导致滞留光毒性大，病人接受治疗后需避光4～8周，造成病人极大的心理痛苦。因此，从20世纪90年代末起研究人员开展了以二氢卟吩类光敏剂如苯并卟啉衍生物(benzoporphyrinderivative，BPD)、叶绿素a降解衍生物及菌绿二氢卟吩为代表的第二代光敏剂的研发。由于二氢卟吩类光敏剂具有结构单一明确、红光区(＞600nm)最大吸收波长较第一代卟啉类光敏剂红移至660-690nm使得该波长激光具有更佳的肿瘤杀伤深度且摩尔吸收系数(ε)高一个数量级、光敏活性强、体内代谢快、滞留光毒性小，已成为光敏新药研究热点。关于二氢卟吩类光敏剂的报道逐渐增加(如朱国华,等.13²-N-(2-羟乙基)-15³-N-(2-羟乙基)-17³-甲氧羰基二氢卟吩e6-13¹,15²-二酰胺的合成工艺及光学性质研究.化学工程师,2015,235(4):1-5；方瑛,等.蚕沙叶绿素的降解及二氢卟吩e6醚衍生物的合成.有机化学,1995, 15(5):493-498；Xiuhan Guo,et al.Synthesis of new chlorin derivatives containingmaleimide functional group and their photodynamic activityevaluation.Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters,2015,25(19):4078-4081；Gushchina,O.I.,et al. Synthesis of amide derivatives of chlorine e6 andinvestigation of their biological activity.Journal ofPhotochemistry andPhotobiology B:Biology,2015,153:76-81. Kwitniewski,M.,et al.Diamino acidderivatives of PpIX as potential photosensitizers for photodynamic therapy ofsquamous cell carcinoma and prostate cancer:in vitro studies.Journal ofPhotochemistry and Photobiology B:Biology, 2009,94,214–222.；Serra,V.V.,Newporphyrin amino acid conjugates:synthesis and photodynamic effect in humanepithelial cells.Bioorganic&Medicinal Chemistry,2010,18,6170–6178.；Wang,H.M.；Porphyrin with amino acid moieties: a tumor photosensitizer.Chem.Biol.Interact.2008,172,154-158；Smith,K.M.,et al.Syntheses and cellular investigations of17³-,15²-,and 13¹-amino acid derivatives ofchlorin e6.Journal ofMedicinalChemistry,2011,54:7464-7476；姚建忠等，等. 二氢卟吩f甲醚的合成及其光敏化力和肿瘤光生物活性.药学学报，2000,35(1): 63-66；2001,39(1):1-4；Pandey,R.K.,etal.Chlorin and porphyrin derivatives as potential photosensitizers inphotodynamic therapy.Photochemistry and Photobiology,1991,53(1):65-72)，虽然大多数的优化产物其理论上的潜在效果较好，但绝大多数的物质要么活性数据不理想要么毒性较高要么合成难度太大或产率太低等导致其无法实现应用。