[发明专利]一种抗过敏药比拉斯汀中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体，特别涉及一种抗过敏新药比拉斯汀中间体的制备方法。

背景技术

比拉斯汀(又名吡拉斯汀bilastine)原料及片剂”为西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂，比拉斯汀于2012年8月21日被欧盟批准用于治疗过敏性鼻膜炎和荨麻疹，同时在美国进行Ⅱ期临床研究。

比拉斯汀的合成极具难度，主要体现在如结构II所示化合物上，其独特的季碳原子非常难以构建，目前文献专利报道 (WO2009/102155A2,2009；US2011/9636A1,2011)的合成从异丁酸酯出发，低温下构建不稳定的TMS保护的烯醇硅醚，随后与4-溴苯乙醇在绝对无水无氧的条件下进行金属催化的偶联反应，随后水解得到相应的结构II。

上述路线虽然成功的实现II结构的制备，但需要低温下构建不稳定的烯醇硅醚，同时需要价格昂贵的金属催化剂实现偶联，虽然收率中等偏上，但需要及其苛刻的条件(绝对无水无氧，长时间的高温)和处理条件(去除重金属)，另外，关键的金属偶联反应一旦实施规模超过百克，收率急剧下降。众多因素结合使得该条路线虽然在小试时收率很高，但其实施成本，能耗都非常高，实施条件也非常苛刻，加之无法放大，使得改路线无法成为一条好的工艺化路线。

发明内容

本发明的目的在于针对现有Bilastine中间体的制备方法存在缺点，提供一种抗过敏新药比拉斯汀中间体的制备方法，本发明利用温和的加成反应构建比较难的季碳原子，用非常便宜易得的原料在室温下引入羧基基团，同时利用羧基酸特有的两相性对其纯化进行的研究，使得在合成过程中避免的昂贵的金属催化剂，也避免了苛刻的实施条件，从而提供了一条反应条件温和，操作简便，合成成本低廉，最关键是适合大规模生产的Bilastine 中间体的制备方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种抗过敏新药比拉斯汀中间体的制备方法，比拉斯汀中间体为式II所示化合物，制备方法步骤如下：

其中，P1为羟基保护基；X为卤素；R1和R2为C1-C6烷基，或者 R1和R2与所链接的碳原子一起形成5元环或者6元环；

(1)化合物V在卤素碳负离子交换后加成得到化合物IV；

(2)化合物IV经亲电氰化反应得到化合物III；

(3)化合物III水解后得到化合物II。

其中化合物V的合成可参考文献Organic Letters,2012,vol.14,#

3p.696–699。

作为优选，所述羟基保护基为TBS保护基。

作为优选，X为卤素Cl、Br、I中的一种。

作为优选，R1和R2均为甲基。

作为优选，步骤(1)化合物V在卤素碳负离子交换后与丙酮加成得到化合物IV。

作为优选，卤素碳负离子交换所使用反应试剂为正丁基锂、仲丁基锂或者异丙基格式试剂，反应温度为-78℃或者-20℃～0℃。异丙基格式试剂具体为异丙基溴化镁或者异丙基氯化镁。

作为优选，步骤(2)中亲电氰化反应所使用的氰化试剂为氰化钾、氰化钠或者三甲基氰基硅烷，使用的催化剂为三氯化铁、二氯化锡、四氯化锡或者二氯化锌，使用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或者甲苯。化合物 IV在路易斯酸存在下脱除羟基得到碳正离子，再与体系中的氰基结合生成化合物III。

作为优选，步骤(3)化合物III加碱水解后得到化合物II：所使用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠或者氢氧化锂，水解的反应介质为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、乙二醇二甲醚或者乙二醇单甲醚，反应温度为80-140℃。

本发明的有益效果是：反应条件温和，操作简便，合成成本低廉，适合大规模生产。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。

本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

比拉斯汀中间体为式II所示化合物，工艺路线如下：

其中，P1为羟基保护基；X为卤素；R1和R2为C1-C6烷基，或者 R1和R2与所链接的碳原子一起形成5元环或者6元环；

制备方法步骤如下：

(1)化合物V在卤素碳负离子交换后加成得到化合物IV；

(2)化合物IV经亲电氰化反应得到化合物III；