[发明专利]合成细胞周期检测点激酶1抑制剂的方法

说明书

本发明公开了一种合成6‑氨基‑1,4‑二氢‑4‑(3,4‑二羟苯基)‑3甲基‑吡喃[2,3‑c]吡唑‑5‑腈的方法，按照下述步骤进行：将水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂分散均匀后，加入3,4‑二羟基苯甲醛、丙二腈和溶剂，在室温20～25℃且持续搅拌条件下反应，本发明的方法步骤简单，通过一锅反应可以一步直接得到目标产物——细胞周期检测点激酶1抑制剂；另外，反应条件温和，不需要高温加热；反应时间短，基本无废液产生。此外，本发明方法的反应后处理简单：反应结束后，通过简单的过滤，即可将使初产品和溶剂与催化剂分离，初产品通过重结晶提纯，催化剂保留在滤液中，可循环套用。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种合成细胞周期检测点激酶1抑制剂的方法,具体涉及一种合成6-氨基-1,4-二氢-4-(3,4-二羟苯基)-3甲基-吡喃[2,3-c]吡唑-5-腈的方法。

背景技术

细胞周期检测点激酶1抑制剂(checkpoint kinase 1，Chk1)可有效抑制癌细胞的侵袭能力，与DNA损伤试剂联用具有良好的抗肿瘤疗效。一些DNA损伤试剂，例如：多柔比星、多西他赛、依托泊苷、喜树碱等，具有良好的癌细胞杀伤作用，已成为临床应用的一类重要抗癌药，但这类试剂对正常细胞也有毒性，选择性较差。Chk1抑制剂与DNA损伤试剂联用可提高DNA损伤试剂对癌细胞的灵敏度，对肿瘤细胞具有选择性。

细胞周期检查点激酶1抑制剂会有更广阔的发展前景，为癌症的治疗发挥更重要的作用。目前制备上述细胞周期检测点激酶1化合物的方法主要有：在超声条件下，分子筛催化，超声条件下回流反应；另外用纳米材料TiO₂也能催化这一反应的进行；有报道P₂O₅/SiO₂，H₃PO₄/Al₂O₃，硫酸纤维素，淀粉硫酸都能催化这一反应的进行；利用5-乙酯基-2-氨基-4-芳基-3-氰基-6-甲基-四氢吡喃作原料，在微波和超声条件下，也能够合成得到这一化合物；硅胶60也能较好的催化这一反应的进行；三苯甲基氯在加热条件下也能够催化这一反应。尽管对于这类化合物已经有上述一些合成方法，但这些合成方法需要使用超声或微波才能达到缩短反应时间的目的，否则需要加热回流这样较高的反应温度。鉴于细胞周期检测点激酶1抑制剂这一化合物的重要用途，发展一种操作过程简单，绿色环保，反应时间短，产率高的合成方法是非常有必要的。(Foloppe,N.；Fisher,L.M.；Howes,R.；Potter,A.；Robertson,A.G.S.；Surgenor,A.E.Identification of chemically diverse Chk1inhibitors by receptor-based virtual screening.Bioorg.Med.Chem.2006,14,4792–4802.Powell,S.N.；Defrank,J.S.；Connell,P.；Eogan,M；Preffer,F.Differentialsensitivity of p53(-)and p53(+)cells to caffeine-induced radiosensitizationand override of G2 delay.Cancer Res，1995，55(8):1643-1648.)

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种更加简便高效的合成细胞周期检测点激酶1抑制剂的方法，该方法收率高，操作简便，反应时间短，利用“一锅法”四组分反应，污染少，更具原子经济性，后处理简单，生产成本低，而且反应产率极高，基本为定量反应。

本发明的目的是通过下述技术方案予以实现的。