[发明专利]一种药物球囊的生产方法

说明书

本发明公开了一种药物球囊的生产方法，包括以下步骤：1).配制过饱和药物溶液；所述药物溶液为紫杉醇药物溶液，其包括紫杉醇原料药、载体、有机溶剂及纯化水；2).使用多次喷涂技术，将所述药物溶液一层一层喷涂到球囊表面；3).对喷涂好药物溶液的球囊进行溶剂蒸汽处理。本发明的有益效果为：配制过饱和的紫杉醇药物溶液，将过饱和的紫杉醇药物溶液直接应用于超声喷涂能够获得结晶完整的药物涂层。使用多次喷涂技术，并对药物涂层进行溶剂蒸汽处理，获得结晶尺寸较小，晶体和基质结合良好的药物涂层，因此使用本发明的生产方法生产的药物球囊在穿越和扩张过程中能大大减少药物损失，提高药物利用率。

技术领域

本发明涉及药物球囊的生产技术领域，具体涉及一种药物球囊的生产方法。

背景技术

药物球囊是在球囊扩张术或球囊成形术等介入技术基础上发展起来的新型治疗性球囊药物释放技术，它是将抗增生性的药物，如紫杉醇，涂层于球囊表面，当球囊到达病变部位时血管壁并被撑开、扩张，与血管壁内膜接触时，药物快速释放、转移药物在局部血管壁内的技术，药物在局部起到抗血管内膜增生的作用，从而预防血管介入术后的血管再狭窄。

药物球囊的首选药物是紫杉醇，由于紫杉醇是脂溶性的，可以被血管平滑肌细胞快速吸收而且能够在体内长期保留。但是在球囊上单纯涂布紫杉醇并不具有生物有效性，紫杉醇要发挥作用需要通过载体或助剂辅助其在体内的吸收。Bruno教授通过将少量碘普罗胺造影液添加到紫杉醇中提高了紫杉醇的生物利用度。动物实验结果显示出紫杉醇涂层的药物球囊具有显著的抑制再狭窄作用。2006年药物球囊首次用于人体的临床试验证明药物球囊和裸球囊相比对支架内再狭窄具有显著的疗效。后期越来越多的药物球囊和载体技术公布，但并不是所有的药物球囊都是有效的。影响药物球囊有效性的因素主要有几点，关于产品本身的因素主要是：

1.药物涂层的牢固度；由于药物球囊要经过介入手术进入人体血液循环系统，球囊在达到血管病变部位前要经过血流冲刷，管壁摩擦等挑战，药物到达目标血管时是否有足够药物影响着产品是否有效。

2.载体(carrier)或者基质(matrix)技术。紫杉醇是脂溶性药物，单纯的紫杉醇涂层球囊生物利用度低，吸收差，载体(基质)一般是水溶性强的物质，和紫杉醇结合后促进药物的吸收。目前公布较成功的载体包括碘普罗胺(优维显370)，尿素，虫胶等，其相应的药物球囊有效性得到了证明。

3.紫杉醇的结晶形态和结晶度。非晶态的紫杉醇最容易吸收，但是在体内保留时间短。结晶的紫杉醇在体内保留时间更长，能够抑制细胞的增殖。当药物球囊的药物结晶状态良好的时候，产品才具有治疗效果。

紫杉醇是一种结晶性化合物，工业生产中在有机溶剂中逐步添加水析出结晶成针状晶体。早在1996年Richard T Liggins等人就研究了固态紫杉醇的聚集态结构，共有四种状态:无水紫杉醇晶体(anhydrous paclitaxel)，二水紫杉醇晶体(paclitaxel.2H₂O)，半结晶紫杉醇(paclitaxel I/am)和非晶紫杉醇(amorphous paclitaxel)。四种聚集态形式在一定条件下可以转换。但是只有三种状态(无水晶体，二水晶体和无定形紫杉醇)是可以稳定存在的。Jeong Hoon Lee等人使用溶剂诱导方法获得了稳定的二水紫杉醇晶体，无水紫杉醇晶体以及无定形紫杉醇。当紫杉醇在不同的溶剂中以不同的工艺生产药物球囊时，会形成不同结晶形态的药物球囊。也有可能形成完全非晶的药物涂层球囊。目前公布的药物球囊生产工艺主要有三种：

1.浸渍法：首先配制一定浓度的药物溶液，将充气的药物球囊完全浸渍到药物溶液中，然后取出，药物附着在球囊表面进行干燥后得到药物涂层球囊导管。该方法简单易行，但是涂层载药量难于控制。

2.微注射法：使用微型注射器抽取精确剂量的药物溶液施加到充盈的球囊导管上，球囊处于平行放置且旋转状态，药物溶液在球囊表面迅速铺平，均匀扩散并获得药物涂层。该方法可以精确控制药物含量，获得了工业化生产。