[发明专利]一种索拉非尼α-氨基丁酸盐及其制备方法

说明书

本发明涉及一种索拉非尼α‑氨基丁酸盐及其制备方法。索拉非尼α‑氨基丁酸盐的晶体，以衍射角2θ表示在3.7±0.1、5.5±0.1、7.4±0.1、11.2±0.1、12.4±0.1、14.4±0.1、14.9±0.1、18.4±0.1、21.3±0.1、22.5±0.1、24.6±0.1、25.0±0.1、30.1±0.1度有特征峰；本发明将索拉非尼、α‑氨基丁酸、醇与水的混合溶剂混合、加热，索拉非尼与α‑氨基丁酸反应，生成索拉非尼α‑氨基丁酸盐，析出结晶，产品纯度达到99％以上，过程收率95％以上，粒度均一，相对于索拉非尼对甲苯磺酸盐具有更好的水溶性，提高药物的生物利用度。操作简便。

技术领域

本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及一种索拉非尼α-氨基丁酸盐及其制备方法。

背景技术

索拉非尼(Sorafenib，式I)，又称索拉非尼游离碱，化学名为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，分子式为C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃，分子量464.8，为白色粉末状固体，为由德国拜耳公司和美国Onyx制药公司联合研发的多靶点抗肿瘤化合物，其具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。此外，由于索拉非尼具有较广的拟酶谱，其在非小细胞肺癌、乳腺癌和甲状腺癌等领域亦有一定应用前景。索拉非尼的多靶点机制也使其具有广谱、耐受性好和易于联合用药等优势。

WO 0042012第一次公开了索拉非尼及其制备方法。但是，由于索拉非尼在水中溶解度较小，需要通过成盐改善其溶解性，从而进一步提高药物生物利用度。WO 2006/034796，WO2006/034797，WO 2009/034308，WO 2009/054004，WO 2009/106825，WO 2009/092070及CN 102850267相继公开了索拉非尼对甲苯磺酸盐不同晶型的制备方法。专利US2012/0264789公开了索拉非尼盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐等盐型及其制备方法；专利WO 2012/071425公开了索拉非尼苯磺酸盐多晶型及其制备方法。虽然上述索拉非尼盐各有其优势和劣势，但目前药用晶型为索拉非尼对甲苯磺酸盐(SorafenibTosylate，式II)的稳定晶型I，并于2005年底由美国FDA批准用于治疗晚期肾癌。

研究可知，索拉非尼对甲苯磺酸盐晶型I是由亚稳态的晶型II转化而来的，形成晶型I的操作非常繁琐，条件苛刻，不利于工业方法生产；此外，对甲苯磺酸中含有苯环，本身具有一定的毒性，且对甲苯磺酸本身分子量较大，不利于长期给药，也有研究报道部分磺酸盐具有一定的基因毒性。索拉非尼对甲苯磺酸盐在临床试验中最常见的与治疗有关的不良事件有腹泻、恶心、呕吐、高血压等，这与对甲苯磺酸吸入人体后引发症状部分相似。因此，急需开发更加安全的、新盐型以减少该药物的不良反应。

研发药物新晶型或新盐型可使药物本身获得更多的优良特性，包括生产可操作性、存储稳定性、提高纯度等等，以便于其更好的生产和应用。新晶型或新盐型也可以为生产目标晶型提供一条更为可行的中间转化途径。因此，研发索拉非尼新盐型是非常必要的。

发明内容

为了克服现有索拉非尼盐型及其制备方法和应用上的诸多不足，本发明提供一种索拉非尼α-氨基丁酸盐及其制备方法。本发明所使用的与索拉非尼成盐的酸为α-氨基丁酸，该酸具有镇静效果，能够抑制化疗过程中的恶心、呕吐症状，且临床具有降血压功能，能够弥补索拉非尼对甲苯磺酸盐的不足；本发明提供的方法相比于其他专利工艺简洁、条件温和、重复性好、溶剂用量少，便于进行工业化生产。