[发明专利]一种化合物的制备方法及其在制备奥贝胆酸中的应用

说明书

本发明公开了一种如式1化合物的奥贝胆酸中间体的制备方法，包含如下步骤：在路易斯酸的作用下，式2化合物与乙醛经Mukaiyama羟醇缩合反应得到式1化合物，本发明还公布如式1的化合物在合成奥贝胆酸中的应用，该方法具有安全性高、产品便于分离提纯、操作简便、成本低、利于工业化生产等优点。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种药物中间体的制备方法，及其在合成奥贝胆酸中的应用。

背景技术

奥贝胆酸是Intercept医药公司研发的抗原发性胆汁性肝硬化药物，目前文献报道奥贝胆酸的合成方法有以下几种：

专利WO2013192097，CN201380043964，CN201510847868公开报道了以将3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸为原料与2甲醇发生酯化反应制得3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯，然后与碱，保护剂三甲基氯硅烷反应生成保护产物，，再经羟醛缩合，然后水解，两步还原，制得目标化合物，反应路线如下所示：

所述路线其中LDA是二异丙基氨基锂，TMSCl是三甲基氯硅烷，BF3·OEt2是三氟化硼乙醚，Pd/C是鈀碳，本文中的相关简式代表含义相同，不再另说明。

此路线在由式B与保护剂反应时，LDA使用量较大，且一步反应同时保护生成两个硅醚保护基，反应后体系杂质较多，不利于后续反应，反应物2制备化合物1时使用危险试剂三氟化硼乙醚或三氟化硼乙腈，反应可控性差，危险性高，而且需要长时间超低温反应，不适宜工业化生产。

WO2006122977等专利公开了如下路线：

此路线中由化合物B为原料先制备成化合物C，经后处理后再制备化合物D，反应操作繁琐，且需要加热，不利于降低成本，此条路线依然使用三氟化硼乙醚作为羟醛缩合催化剂，具有可控性差，安全系数低等缺点。

WO200272598，CN201510384385公开了一种制备奥贝胆酸的方法，其路线如下：

其中n-BuLi是正丁基锂，P-TsOH是对甲苯酸。

此路线虽然反应步骤较短，但是化合物B制备化合物C1时要用到溴乙烷或碘乙烷，原料价格昂贵且来源不易得，LDA使用量较大，增大了危险性，需要使用超低温设备，正丁基锂危险性较大，该路线提纯较难，同时产生的异构体杂质难以出去，不利于工业生产。

上述技术方案合成奥贝胆酸虽各自有其优点，但存在使用高危试剂三氟化硼乙醚，使用昂贵的原料，反应条件苛刻，环境污染严重，收率低，成本较高，不利于工业化生产的不足。

发明内容