[发明专利]沃替西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法

说明书

本发明公开了一种沃替西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法。根据本发明方法获得的沃替西汀氢溴酸盐α晶型纯度高、结晶性好，且稳定性高，颗粒均匀，制备工艺简单、重现性好、收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制备领域，涉及抗抑郁症药物沃替西汀氢溴酸盐晶型的制备，尤其涉及一种沃替西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法。

背景技术

抑郁症是一种高患病率、高复发率、高自杀率的精神疾患，易发生机体功能障碍和认知损害，给个人和家庭造成巨大危害。世界卫生组织报告显示，预计到2020年，抑郁症将成为仅次于心脏病的第二大负担疾病。

沃替西汀(Vortioxetine)，化学名为1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，该药可抑制5-羟色胺再摄取，具有5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂及5-HT3、5-HT1D及5-HT7受体拮抗剂的作用；该药作用的多样性使其在几个系统中的神经传递产生调节作用，主要调节五羟色胺，推测也可调节去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆碱、GABA及谷氨酸盐系统。沃替西汀的多模式作用属性(multimodal activity profile)预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药，有望能够为那些使用现有药物未能充分控制的重性抑郁症患者带来益处。2013年9月，沃替西汀氢溴酸盐在美国批准上市(其化学结构式如下式I所示)，商品名为Brintellix，其口服片剂含沃替西汀氢溴酸盐作为药物活性成分，规格有5mg、10mg、15mg和20mg。

专利CN101472906B公开了晶体形态的沃替西汀的氢溴酸盐、盐酸盐、盐酸盐一水合物、甲磺酸盐、富马酸氢盐、马来酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐以及它们的制备方法和表征；此外，其还公开了沃替西汀氢溴酸盐的若干晶型，例如α晶型、β晶型、γ晶型、氢溴酸盐水合物、氢溴酸盐乙酸乙酯溶剂化物等，其中α晶型的熔点为大约226℃，在水中的溶解度为2mg/ml；β晶型的熔点为大约231℃，在水中的溶解度为1.2mg/ml；γ晶型在220℃下熔融，在高湿情况下易吸水。

众所周知，对于微溶性或难溶性药物的制剂和剂型的研发通常需要考虑其溶解度以及与其密切相关的吸收问题。其中溶解是吸收的前提条件，在pH＝1～7和37℃条件下，如果药物在水中的溶解度小于1％(即10mg/ml)，即溶解度处于微溶、极微溶及几乎不溶或不溶的范围，这些药物一般均会出现吸收问题。沃替西汀氢溴酸盐微溶于水，其α晶型的溶解度略优于β晶型，因此这种相对较高的溶解度更有利于固体制剂在人体内的吸收。因此沃替西汀氢溴酸盐α晶型作为药用晶型，在药物吸收方面具有一定的优势。然而专利CN101472906B却指出沃替西汀氢溴酸盐的β晶型更稳定，溶解度较好，更适于制备片剂。原研片Brintellix中所含的沃替西汀氢溴酸盐即为β晶型。

现有技术一般采用沃替西汀游离碱与氢溴酸反应直接成盐来制备α晶型，然而该方法在制备时会用到化工原料--氢溴酸，不符合精制车间安全、洁净的要求；此外，根据该方法重现获得的α晶型不但结晶性差，而且颗粒不均匀，容易转晶，转变成β晶型。

专利CN105367515A公开了一种沃替西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，将沃替西汀氢溴酸盐先制成沃替西汀氢溴酸盐-仲丁醇溶剂化物，再加热除去仲丁醇，得到所述沃替西汀氢溴酸盐α晶型。但是由于该方法引入了额外的有机溶剂仲丁醇，导致产品纯度不高，含有一定量杂质，影响了进一步药用。

发明内容

针对现有技术中存在的去溶剂化、制得的沃替西汀氢溴酸盐α晶型纯度低、粒度较大等问题，本发明提供一种更简便的沃替西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法。根据本发明方法获得的沃替西汀氢溴酸盐α晶型的晶型纯度更高、结晶性更好、粒度均匀、操作简便，适合工业化生产。