[发明专利]一种呋喃酮类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种呋喃酮类化合物的制备方法。本发明提供了一种呋喃酮类化合物III的制备方法，包括以下步骤：溶剂中，无机盐存在的条件下，将化合物II与还原剂进行还原反应，得到呋喃酮类化合物III，溶剂为脂肪族醇类溶剂或者脂肪族醇类溶剂与水的混合溶剂。采用呋喃酮类化合物III仅三步就可制得布瓦西坦，合成路线短；化合物II ee值大于99.0％，反应过程不发生消旋，得到的布瓦西坦I粗品de值大于99.0％；通过结晶而不是手性高压液相制备柱进行进一步纯化，可以将布瓦西坦I的手性纯度进一步提高到de值99.80％以上，同时布瓦西坦I的其他单杂小于0.1％，达到API级别，适合于工业化生产。。

技术领域

本发明涉及一种呋喃酮类化合物的制备方法。

背景技术

布瓦西坦I是西坦类衍生物，具有广泛的抗癫痫活性和较高的安全性，该药可通过与突触囊泡蛋白2A(SV2A)结合而发挥抗癫痫作用。比利时制药巨头优时比(UCB)公布的癫痫药物布瓦西坦一项为期12周的III期研究的数据表明，布瓦西坦可显著降低部分性发作频率并改善反应率。研究中布瓦西坦耐受性与既往研究一致。优时比于2015年分别向FDA和欧洲药品管理局(EMA)提交布瓦西坦的新药申请和上市许可申请并已经获批，布瓦西坦成为UCB旗帜性癫痫专营权中的第3个上市产品，该公司正在开展后期研究，寻求批准该药用于儿科患者，同时作为成人患者的单药疗法。

布瓦西坦I可以由多种方式制备得到，如文献Journal of Medical Chemistry,2004,47(3),530-549和专利文献WO2005028435、WO2007031263、WO2007065634等，通常合成路线为五到十多步，但是最后均需要进行手性高压液相制备柱拆分，收率低、损失大、成本高、无法大规模生产，因此，寻找一种收率高、反应步骤短、后处理简单、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产的布瓦西坦I的合成方法是目前急需解决的技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中布瓦西坦的合成方法反应步骤长、总收率低、后处理步骤繁琐、制得的产品纯度低、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种呋喃酮类化合物的制备方法。采用本发明的呋喃酮类化合物为中间体制备布瓦西坦反应步骤短、反应总收率高、后处理步骤简单、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。

本发明提供了一种呋喃酮类化合物III的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，无机盐存在的条件下，将化合物II与还原剂进行反应，得到呋喃酮类化合物III即可，所述的溶剂为脂肪族醇类溶剂或者脂肪族醇类溶剂与水的混合溶剂；

所述的呋喃酮类化合物III的制备方法可以为本领域中该类反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：

在所述的呋喃酮类化合物III的制备方法中，所述的脂肪族醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。当采用脂肪族醇类溶剂与水的混合溶剂做溶剂时，所述的脂肪族醇类溶剂与所述的水的体积比值优选1～5，进一步优选2～3，例如2.6。

在所述的呋喃酮类化合物III的制备方法中，所述的还原剂优选硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、三仲丁基硼氢化锂和三乙基硼氢化锂中的一种或多种。

在所述的呋喃酮类化合物III的制备方法中，所述的还原剂与所述的化合物II的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.5～2，例如1.6。

在所述的呋喃酮类化合物III的制备方法中，所述的无机盐优选氯化钙、氯化铁、氯化锌和硫酸锌中的一种或多种，进一步优选氯化钙。所述的氯化钙优选粉末状氯化钙。

在所述的呋喃酮类化合物III的制备方法中，所述的无机盐与所述的化合物II的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.1～2，例如1.1。