[发明专利]一种大黄酸酯衍生物纳米混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种大黄酸酯衍生物纳米混悬剂及其制备方法。

背景技术

大黄酸是从大黄、何首乌、番泻叶、芦荟等中药中提取分离出来或经适当的化学反应制备而得，具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗氧化、降糖调脂、保肝抗纤维化等多种药理活性，它具有类似四环素类的结构特征，具有碱金属粒子络合能力，使其具有亲骨性，并且在治疗骨关节炎、糖尿病肾病等疾病及协同抗肿瘤方面表现突出。大黄酸在水，乙醇等溶剂中溶解性差，无法将其制成注射剂；而口服大黄酸后体内消除较快，从而导致生物利用度低，限制了其在临床上的应用。近几年来关于大黄酸的结构修饰方面主要集中在7位酚羟基和三位羧基的，七位酚羟基主要是形成醚键或者与羧基发生酯化，从而提高大黄酸的抗炎活性，三位羧基多形成酰胺键和酯键。目前关于形成酰胺键的研究较多，主要用于提高大黄酸的抗肿瘤作用，而将大黄酸酯化，然后改变它的理化性质，再将其制成制剂的研究目前还没有出现过。

纳米混悬剂系采用少量表面活性剂稳定纯药物粒子所形成的一种亚微米胶体分散体系，纳米混悬剂能增加难溶性药物溶出度、提高药物的生物利用度、增加药物的稳定性及提高药效，同时纳米混悬剂中“纯的”药物纳米晶对胃肠道和黏膜组织具有较好的黏附性，可以延长药物在体内的滞留时间，进一步提高生物利用度。纳米混悬剂中的药物粒子通常以无定型和晶体两种形式存在，药物粒子的不同形态对于药物的溶出以及吸收有很大的影响。

发明内容

本发明目的是提供一种大黄酸酯衍生物纳米混悬剂及其制备方法，采用大黄酸酯衍生物的形式提高大黄酸的脂溶性，再以大黄酸酯衍生物纳米混悬剂的形式提高其水溶性，最终提高大黄酸的生物利用度。

本发明采用的技术方案为：

一种大黄酸酯衍生物纳米混悬剂，由稳定剂和大黄酸酯衍生物组成，所述大黄酸酯衍生物为化合物A或化合物B，化合物A的结构式(Ⅱ)和化合物B的结构式(Ⅲ)如下所示：

所述的一种大黄酸酯衍生物纳米混悬剂，按重量百分比计算，包含1.8％-76％的大黄酸酯衍生物，5％-66％的稳定剂。

所述的一种大黄酸酯衍生物纳米混悬剂，所述稳定剂为泊洛沙姆、磷脂、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮PVP、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或两种以上组合。

所述的一种大黄酸酯衍生物纳米混悬剂，所述稳定剂为泊洛沙姆和磷脂复配，且二者的重量比为1:5～5:1。

所述的一种大黄酸酯衍生物纳米混悬剂，所述泊洛沙姆的型号为泊洛沙姆F68，泊洛沙姆F87，泊洛沙姆F108或泊洛沙姆F127。

所述的一种大黄酸酯衍生物纳米混悬剂，所述磷脂为大豆卵磷脂，蛋黄卵磷脂或氢化大豆磷脂。

所述的大黄酸酯衍生物纳米混悬剂的制备方法，步骤如下：

1)将大黄酸酯衍生物溶于有机溶剂中，得有机相；

2)将稳定剂溶于去离子水中，得到水相；

3)在冰水浴中，将有机相缓慢的滴加到水相中，搅拌10～30min，得到初混悬液；

4)在10000～20000转速下剪切1～5min进行预分散；

5)预分散后的混悬液经微射流在6900～14000psi压力下均质2～25次，最后得到大黄酸酯衍生物纳米混悬剂。

所述的制备方法，步骤1)的有机溶剂为乙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺DMF或二甲基亚砜DMSO。

本发明具有以下有益效果：

本发明可通过沉淀法和分散方法联用制备纳米混悬剂，分散方法为高速剪切，超声探头法，高压均质法中的任意一种或多种。本发明通过采用大黄酸3位羧基的酯化，引入酯键和不同长度的碳链，从而可以提高化合物的脂溶性，改变其油水分配系数；并以该大黄酸酯衍生物作为有效成分研制出了纳米混悬剂。大黄酸酯衍生物纳米混悬剂的制备解决了大黄酸生物利用低，临床应用开发困难的问题。本发明采用大黄酸酯衍生物，可以改善化合物的理化性质，对大黄酸的临床应用开发有重要意义。且本发明使用少量稳定剂和有机溶剂，安全性高，工艺简单。

本发明载药量高，适合临床上大剂量使用的药物。通过大鼠体内药动实验的研究，本发明能提高大黄酸的生物利用度。

本发明将大黄酸酯衍生物的合成同制剂结合，从化学性质因素和物理因素两方面进行研究，最后使得大黄酸的生物利用度得到较大范围的提高。本发明为难溶于水，难溶于有机溶剂的化合物临床应用提供了思路。

附图说明