[发明专利]一种D-(-)-α-磺苄西林钠的制备方法

说明书

本发明提供了一种D‑(‑)‑α‑磺苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：以α‑磺基苯乙酸为起始原料与羰基二咪唑反应产生酰基咪唑酰化剂，再与6‑APA 缩合得到磺苄西林的非对映异构体。通过重结晶的方法分离出D‑(‑)‑α‑磺苄西林，再与氢氧化钠成盐制得D‑(‑)‑α‑磺苄西林钠。制备酸酐过程中避免使用了剧毒物质，且在制备过程中，利用重结晶操作，制得了光学纯的D‑(‑)‑α‑磺苄西林钠，节约了成本，简化了操作，提高了收率，更有利于工业化生产和环境保护。

技术领域

本发明涉及一种磺苄西林钠的制备方法，具体地，涉及到光学纯的D-(-)-α-磺苄西林钠的制备方法。

背景技术

磺苄西林钠，英文名为sulbenicillin disodium，中文化学名为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯基-2-磺基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐。

其分子式为C16H16N2Na2O7S2，分子量为458.42。

其结构式为：

磺苄西林钠是日本武田药品公司研究开发的一种具光学活性的广谱半合成青霉素，磺苄西林钠与细胞膜上的青霉素结合蛋白结合而妨碍细菌细胞壁粘肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞破裂而死亡。磺苄西林钠的分子结构具有手性，因而分为左旋体、右旋体和消旋体。工业上磺苄西林钠粗品为(D(-))和(L(+))的混合物，其质量比约为3∶1。人们发现D-(-)-磺苄西林钠的生物活性高于L(+)磺苄西林钠4～8倍，故D-（-）-α型使用剂量更少，临床上更安全。因而人们一直在寻找一种从工业方法制备D-(-)-α-磺苄西林钠的方法。

Morimoto S, 在《Semisynthetic. beta.-lactam antibiotics. 1. Acylationof 6-aminopenicillanic acid with activated derivatives of. alpha.-sulfophenylacetic acid》（Journal of Insect Physiology, 1970, 16(3):511-9）报道了D-(-)-α-磺苄西林钠的合成，以苯乙酸为起始原料， 经溴代、 磺化、 成盐、 拆分、 酰化、 缩合、成盐得目标化合物。夏莘强等“半合成青霉素·旋光性α-磺苄青霉素合成的改进”(《抗生素》，1981，6(1)：23-24)，向红琳等“磺苄西林钠的合成工艺改进”(《中国药科大学学报》，2007, 38(6): 496-498)都公开了合成右旋磺苄西林钠的方法，采用 L-(+)-赖氨酸拆分的方法制备了D-(-)-α-磺苄西林钠，操作麻烦且路线较长，收率不甚理想；公开号为CN 1033119502A的专利公开了一种采用氯甲酸酯与磺基苯乙酸生成混合酸酐的方法，技术路线如下：

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