[发明专利]1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了1‑氮杂双环[2,2,2]辛‑4‑基苯基酮及其制备方法与应用。1‑氮杂双环[2,2,2]辛‑4‑基苯基酮经检测确证其结构为化合物1，该化合物可用于制备治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的药物芜地溴铵。即通过4‑苯甲酰基哌啶制得1‑(2‑氯乙基)‑4‑苯甲酰基哌啶，再关环得化合物1，进一步与苯基亲核试剂加成，成盐得芜地溴铵。本发明方法成本低，操作简便，适于工业化生产，有较大的应用价值。

技术领域

本发明涉及药物制备，具体涉及药物中间体制备，尤其涉及抗慢性阻塞性肺疾病药物芜地溴铵的新中间体1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮化合物及其制备方法和应用。

背景技术

芜地溴铵(4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2,2,2]辛烷溴化物，化合物5，以下列结构式表示是葛兰素史克研发的一种用于慢性阻塞性肺部疾病的长效毒蕈碱拮抗剂，与维兰特罗组成的复方Zephyr于2013年12月优先在美国上市。除了此复方制剂外，2014年4月，芜地溴铵还作为一个单独的药物获得了加拿大、美国和欧盟的批准，同年10月在其首要的市场英国上市。CAS号：869113-09-7，分子式：C₂₉H₃₄BrNO₂，分子量：508.49，其结构如下。

专利WO 2005/104745公开了一种芜地溴铵的合成方法，其合成路线如下：

该方法存在如下缺点和不足：

(1)由4-哌啶甲酸乙酯6制备1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯7时，收率只有38.6％，并且会产生二聚体杂质a，要去除该二聚体的杂质必需通过柱色谱法除去；

(2)1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯7经关环制备化合物8时，需用强碱二异丙基氨基锂(LDA)，并需在-50℃以下完成该反应，对设备要求高；

(3)1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基-1,1-二苯基甲醇4的制备，需用强亲核试剂苯基锂，苯基锂存储不易，无水无氧条件苛刻；

(4)芜地溴铵通过化合物4与苄基2-溴乙醚在乙腈/氯仿溶剂反应得到，乙腈、氯仿属于II类溶剂，在最终产品中不易除去。

专利WO 2011/029896公开了制备芜地溴铵中间体8的另一方法，具体如下：

但是该专利并没有解决专利WO 2005/104745存在的问题，并且反应步骤更多、收率更低。

专利WO 2014/027045对WO 2005/104745存在的问题进行了改善，合成反应式如下：

以4-哌啶甲酸乙酯6和2-溴乙醇为起始原料，先制得羟基化产物，随后用氯代试剂氯代得1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯7。不仅避免了二聚体杂质a的生成，并且按照此种方法收率从原先的38.6％提高到80.0％(以4-哌啶甲酸乙酯计算)；制备化合物8时用六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)，六甲基二硅基氨基钾(NaHMDS)，六甲基二硅基氨基钾(LiHMDS)这类碱，能够在50℃条件下得到化合物8，降低了对设备的要求。制备芜地溴铵过程中，正丙醇作溶剂，排除了氯仿和乙腈，提高质量，利于环保。

然而，上述方法都存在缺陷：KHMDS价格昂贵，成本较高；制备化合物4时，均不可避免的需要使用强亲核试剂苯基锂，苯基锂存储不易，价格昂贵，生产时无水无氧条件苛刻，不利于规模型生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计一种利于制备芜地溴铵的新中间体化合物及其制备方法。