[发明专利]多取代萘衍生物在制备抗肿瘤血管生成药物中的应用及药物组合物

说明书

本发明提供了多取代萘衍生物在制备抗肿瘤血管生成药物中的应用及药物组合物。本发明首次发现多取代萘衍生物具有抑制肿瘤血管生成的活性，利用该发现制备抑制肿瘤及肿瘤血管生成的药物可用于治疗或预防与肿瘤或肿瘤血管生成相关的疾病。同时，多取代萘衍生物选择性靶向肿瘤新生血管，大幅度提高血管内皮细胞内抗肿瘤血管生成药物浓度，最大限度降低抗肿瘤血管生成药物在正常组织器官中的浓度，克服药物全身分布带来的副作用。

技术领域

本发明属于化合物的生物活性应用技术领域，具体而言，涉及一种多取代萘衍生物在制备抗肿瘤血管生成药物中的应用及药物组合物。

背景技术

血管为正常组织器官的形态发生与功能维护所必需，它与人体发育失调和多种病因导致的种种疾病密切相关。恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，探索安全有效的抗肿瘤治疗策略是当今生命科学研究领域极富挑战性的课题。研究表明，肿瘤血管生成(angiogenesis)与肿瘤的生长、侵袭、转移、复发及预后密切相关，肿瘤组织中微血管密度已被认为是预测肿瘤转移，复发和预后的重要指标。二十世纪七十年代，Folkman等提出了通过抑制血管生成治疗肿瘤的设想。在这一理论的指导下，2004年2月，世界上第一个抗血管生成药物Avastin(基因工程重组抗VEGF单克隆抗体)获美国FDA批准上市，用于同化疗药物联合治疗转移性结直肠癌。随后，治疗肾癌的多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼(Nexavar)和舒尼替尼(Sutent)分别于2005年12月和2006年1月获FDA批准上市。2006年5月，用于治疗肺癌的重组人血管内皮抑素恩度(Endostar)或我国SFDA批准在国内上市。肿瘤抗血管生成治疗(antiangiogenic cancer therapy)被认为是治疗恶性肿瘤最具发展前途的策略之一。

对大多数实体瘤而言，肿瘤血管靶向治疗在多方面优于直接针对肿瘤细胞的细胞毒药物的普通化疗，主要表现为：(1)治疗“靶”是增殖过程中的肿瘤血管内皮细胞，因此对不同类型实体肿瘤，包括原发性肿瘤、转移性肿瘤和多药耐药肿瘤的治疗均有效；(2)肿瘤新生血管内皮细胞遗传性状稳定，产生肿瘤耐药的机会较小；(3)肿瘤细胞的生长和新陈代谢的维持需要肿瘤血管提供养料和氧气，某一根毛细血管塌陷，使血流中断，会产生抗血管作用放大的“旁观者(bystander)”效应，使依赖它支持的周围肿瘤细胞死亡。理论上推算，每杀死一个肿瘤血管内皮细胞，能够抑制50～100个肿瘤细胞的生长；(4)肿瘤血管本身是药物作用的靶部位，药物易于到达并在局部形成较高浓度。近年来，抑制肿瘤血管形成的药物得到了广泛的关注和高度重视，人们希望寻找到高效的治疗肿瘤药物，即在抑制肿瘤的同时阻断肿瘤血管的形成，从而切断肿瘤的来源，发挥最有效的抗肿瘤效果。

唑来膦酸是第三代双膦酸盐药物，主要用于治疗恶性高钙血症及骨转移癌。目前的研究发现，除抑制骨吸收外唑来膦酸还具有直接和间接的抗肿瘤活性。其中抑制肿瘤血管形成是其间接抗肿瘤作用机制之一。其抗肿瘤血管生成作用可能机制如下：(1)抑制肿瘤细胞及肿瘤间质细胞分泌VEGF，调节VEGF-VEGFR自分泌环抑制血管生成；(2)抑制血管内皮细胞迁移、黏附作用；(3)诱导循环内皮细胞祖细胞凋亡，抑制肿瘤细胞及肿瘤浸润巨噬细胞分泌MMPs；(4)抑制肿瘤细胞血管生成拟态。但唑来膦酸抑制肿瘤血管形成方面的生物活性不够理想，很难开发成抗肿瘤的一线药物。

发明内容

本发明首次发现多取代萘衍生物具有抑制肿瘤血管生成的活性，利用该发现制备抑制肿瘤及肿瘤血管生成的药物可用于治疗或预防与肿瘤或肿瘤血管生成相关的疾病。

基于上述实验研究结果，本发明的第一个目的在于提供一种多取代萘衍生物的制药用途，即：多取代萘衍生物在制备抗肿瘤血管生成药物中的应用；以及多取代萘衍生物在制备治疗肿瘤或/和抑制实体瘤转移的药物中的应用。所述的多取代萘衍生物的化学结构式为：