[发明专利]一种(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基吗啉)甲酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种(S)‑(4‑溴‑2‑甲苯)(3‑甲基吗啉)甲酮的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种(S)‑(4‑溴‑2‑甲苯)(3‑甲基吗啉)甲酮的制备方法，具体制备过程包括(S)‑3‑甲基吗啉酮的合成、(S)‑(4‑溴‑2‑甲苯)(3‑甲基吗啉)甲酮的合成和目标产物(S)‑(4‑溴‑2‑甲苯)(3‑甲基吗啉)甲酮的合成。本发明制备过程操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基吗啉)甲酮的制备方法。

背景技术

Janus激酶/信号传导及转录激活因子(Janus-activated kinas-Signaltransducers and activators of transcription,JAK/STAT)是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。Janus 激酶是一种非受体型络氨酸蛋白激酶。有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2和 JAK3.前3者广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。Janus激酶是一类非常重要的药物靶点，针对这一靶点而研发的JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病并治疗药物。例如，2011年经美国FDA批准上市的用于治疗骨髓纤维化疾病的药物-鲁索利替尼，就是一种选择性激酶抑制剂，抑制Janus 相关激酶JAK1和JAK2，通过阻断JAK/STAT通路来发挥作用。在体外，鲁索利替尼的浓度在低于1nmol/L时即可对JAK2产生抑制作用，且其对JAK2的选择性是对其他激酶的500倍。目前，有研究发现一种新型的用于治疗风湿性关节炎的JAK/STAT抑制剂药物分子(如下所示)，对JAK1和JAK2的抑制作用都达到了IC₅₀＝0.51nM，目前已经进入临床三期。(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基吗啉)甲酮为合成该药物分子的关键中间体，我们对其合成路线进行了研究。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好的(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基吗啉)甲酮的制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基吗啉)甲酮的制备方法，其特征在于具体步骤为：

(1)将L-氨基丙醇加入到二甲基甲酰胺(DMF)中，完全溶解后，在0℃和氮气保护下加入氢化钠，然后升至室温，搅拌混合均匀后加入氯乙酰氯进行反应，TLC监控原料反应完全后向反应液中加入饱和氯化钠溶液洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，向有机相中滴加稀盐酸溶液，有固体析出，抽滤后晾干得到(S)-3-甲基吗啉酮盐酸盐，将得到的 (S)-3-甲基吗啉酮盐酸盐加入甲醇中，继续滴加稀盐酸溶液，(S)-3-甲基吗啉酮盐酸盐在甲醇中完全溶解，蒸除溶剂甲醇，用乙酸乙酯萃取反应液，分出有机相后浓缩得到纯净的(S)-3-甲基吗啉酮；

(2)在反应容器中先加入四氢呋喃(THF)，通入氩气进行惰性气体保护，加入氧化剂，然后滴加步骤(1)得到的(S)-3-甲基吗啉酮，其中氧化剂为NaBH₄和ZnCl₂的混合物或氢化铝锂，当氧化剂为NaBH₄和ZnCl₂的混合物时控制反应温度为10℃，当氧化剂为氢化铝锂时控制反应温度为0℃，反应至TLC监控原料反应完全，将反应液倾入冰水中，加入甲基叔丁基醚(MTBE)，搅拌混合均匀后静置10min，分出上层有机相后用水洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，无水MgSO₄干燥后抽滤，滤液蒸除溶剂得到(S)-3-甲基吗啉；