[发明专利]利伐沙班中间体杂质、其制备方法以及分离纯化方法有效
| 申请号： | 201611029938.1 | 申请日： | 2016-11-15 |
| 公开（公告）号： | CN106588903B | 公开（公告）日： | 2019-11-01 |
| 发明（设计）人： | 洪声;余家伟;黄俊;杨寿海;柴雨柱;王华萍;徐丹;朱春霞;田舟山 | 申请（专利权）人： | 南京正大天晴制药有限公司 |
| 主分类号： | C07D413/14 | 分类号： | C07D413/14;G01N30/02 |
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| 地址： | 210038 江苏*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 利伐沙班中间体 制备 分离纯化 混合物 制备色谱柱 羰基二咪唑 起始原料 药物合成 杂质检测 重要意义 羟基丙烷 对照品 高纯度 异吲哚 苯基 氮烷 二酮 吗啉 监控 | ||
1.制备式R6-1及R6-2化合物的方法，其特征在于，反应路线如下：
具体包括以下步骤：
1)将R5-1与N，N-羰基二咪唑反应，反应完全后减压脱除溶剂，得混合物粗品；
2)将步骤1)的粗品通过制备色谱法分离，分别得到R6-1洗脱液、R6-2洗脱液；
3)分别将R6-1洗脱液、R6-2洗脱液用二氯甲烷萃取，有机相干燥除水、过滤、蒸除溶剂、冷冻干燥即得；
所述制备色谱法所采用条件为：C18色谱柱，5×25cm；流动相：35％乙腈水溶液；流速：60mL/min；进样量：100mg；检测波长：250nm；分别收集保留时间为28min、32min处的峰相对应的洗脱液；
所述冷冻干燥的条件为：预冻温度控制在-70～-60℃，保温2～4小时，抽真空，升温至-35℃，保温3～5小时，再升温至-15℃，保温3～5小时，继续升温至25℃，保温6～8小时，即得纯品R6-1、R6-2。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R5-1由以下方法合成：
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或甲苯；反应温度为70～90℃；反应时间为：反应体系达温后保持5～60min。
4.一种检测式R6所示化合物中杂质R6-1、R6-2的HPLC方法，其特征在于，检测条件如下：
仪器设备：高效液相色谱仪，色谱柱：Inertsil ODS-3，5μm，4.6*150mm；色谱条件：流动相A：水，流动相B：乙腈，检测波长：250nm，柱温：30℃，流速：1.0mL/min；进样量：20μL，梯度洗脱，洗脱梯度程序如下：
其中，R6、R6-1、R6-2具有如下所示结构：
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