[发明专利]利伐沙班中间体杂质、其制备方法以及分离纯化方法

说明书

本发明属于药物合成领域，具体公开了利伐沙班中间体杂质R6‑1、R6‑2、其制备方法以及分离方法。该制备方法以2,2'‑(2R,2'R)‑3,3'‑(4‑(3‑氧代吗啉)苯基氮烷二基)双(2‑羟基丙烷‑3,1‑二基)异吲哚‑1,3‑二酮(R5‑1)为起始原料，与N,N’‑羰基二咪唑反应，生成R6‑1、R6‑2的混合物，将该混合物通过制备色谱柱分离纯化即可得到高纯度的R6‑1、R6‑2。R6‑1、R6‑2可以作为利伐沙班中间体杂质检测的对照品，对于监控中间体的纯度进而控制终产品的纯度具有重要意义。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及利伐沙班中间体的杂质、其制备方法以及分离纯化方法。

背景技术

利伐沙班是低分子量、口服给药的抗凝血药物。临床上用于预防和治疗各种血栓栓塞性疾病，特别是预防和治疗深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再闭塞和再狭窄以及外周动脉闭塞性疾病等。

目前已有大量文献报道了利伐沙班的合成，如WO0147919公开了下述合成路线：

我们发现该路线工业化合成产率不高，产品纯度达不到要求，因此对合成路线以及合成方法中可能存在的影响产率的因素进行了研究。本发明人在研究中发现，原料R3、R4反应时会产生一种较高含量的杂质(以下称为R5-1’)，而原料R5在发生环合反应时会产生另外两个较高含量的杂质(以下称为R6-1’、R6-2’)，这三个中间体杂质较难去除，从而影响了中间体的纯度并进而影响终产品的纯度。并且发明人发现，通过常规的硅胶柱层析方法无法分离得到纯品R6-1’和R6-2’，从而给结构确证带来困难。

目前尚无关于化合物R6-1’和R6-2’以及其制备分离方法的任何报道，更未有作为分析对照使用的R6-1’和R6-2’标准品的制备和销售的报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，对杂质R5-1’、R6-1’、R6-2’进行结构确证，并提供其制备方法制备高纯度的杂质对照品，进而对利伐沙班原料的合成工艺进行中间体纯度的监控。

具体地讲，本发明首先提供了中间体R5的杂质R5-1，其具有以下结构：

本发明通过以下制备方法合成了R5-1，通过比较R5-1的HPLC保留时间与合成R5时杂质R5-1’的保留时间，两者一致，可确认合成R5时出现的较高含量的杂质R5-1’即为式R5-1。所述制备方法如以下路线，将R3与R4在无水乙醇中反应，反应温度为60-80℃，R3与R4的投料量摩尔比为1：4.5～7。

另一方面，本发明提供了中间体R6的杂质R6-1、R6-2，分别具有如下结构：

本发明通过以下制备方法合成了R6-1、R6-2，并比较了R6-1、R6-2的HPLC保留时间与合成化合物R6时的杂质R6-1’、R6-2’的保留时间(详见附图1)，发现R6-1(保留时间为13.6min)与R6-1’(保留时间为14.1min)一致，R6-2(保留时间为16.2min)与R6-2’(保留时间16.9min)一致，从而确认了中间体R6合成过程中的两个杂质。该杂质系由R5中间体的杂质R5-1引入的，其与N，N-羰基二咪唑发生反应生成了R6-1、R6-2。

上述制备R6-1、R6-2的方法如下：

具体包括以下步骤：

1)将R5-1与N，N-羰基二咪唑反应，反应完全后减压脱除溶剂，得混合物粗品；

2)将步骤1)的粗品通过制备色谱法分离，分别得到R6-1洗脱液、R6-2洗脱液；