[发明专利]一种1-(4-苯基-1-烷基-1H-咪唑-2-基)乙酮及其衍生物的合成方法

说明书

一种1‑(4‑苯基‑1‑烷基‑1H‑咪唑‑2‑基)乙酮及其衍生物的合成方法，包括以下步骤：有机溶剂中，‑78℃～‑40℃条件下，化合物1在大位阻强碱性有机金属试剂的作用下得到金属化碱性试剂B；然后与DMAc或醋酸酐反应得到化合物A即可；其中，R₁选自氟、溴、氯；R₂选自取代或非取代的C₁～C₄的烷基；M选自锂、钠、钾；本发明反应路线短，反应产率高，后处理简便，有利于工业生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种1-(4-苯基-1-烷基-1H-咪唑-2-基)乙酮及其衍生物的合成方法。

背景技术

1-(4-苯基-1-烷基-1H-咪唑-2-基)乙酮及其衍生物(化合物A)是一种重要的药物中间体。例如：US7618981中示出的化合物(S)-N-(1-(4-(2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-3-(2-(二甲氨基)乙酰氨基)丙烷-2-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺(PF-2771，结构式如下所示)，是一种强效、选择性的CENP-E抑制剂，表现出良好的生物活性，其IC₅₀为16.1±1.2nm。化合物A-1经多步反应可制备PF-2771(Mol Cancer Ther 2014,13(8),2104-2115)。

文献Mol Cancer Ther；2014，13(8)，2104-2115中公开化合物A-1可由化合物A-1-1经水解、缩合、格氏反应制备，专利US7618981中公开了类似的制备方法。

发明人重复现有技术工作，发现现有技术中，化合物A-1-1通过水解制备化合物A-1-2，反应结束后高真空条件下浓缩反应体系，得到的粗品化合物A-1-2直接运用于后一步缩合反应制备Weinreb酰胺化合物A-1-3，由于此步缩合反应要求体系含水量低，因此粗品化合物 A-1-2必须真空浓缩除水充分，对真空干燥设备要求较高；同时由于水解反应中过量的氢氧化钠被带入缩合反应中，在进行缩合反应时，观察到大量的脱除羧基的副产物，降低了原子经济性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种1-(4-苯基-1-烷基-1H-咪唑-2-基)乙酮及其衍生物的合成方法。

技术方案：为解决该技术问题本发明提供的技术方案是：一种1-(4-苯基-1-烷基-1H-咪唑 -2-基)乙酮及其衍生物的合成方法，包括以下步骤：有机溶剂中，-78℃～-40℃条件下，化合物1在大位阻强碱性有机金属试剂的作用下得到金属化碱性试剂B；然后与DMAc或醋酸酐反应得到化合物A即可；

其中，R₁选自氟、溴、氯；R₂选自取代或非取代的C₁～C₄的烷基；M选自锂、钠、钾。

优选的，包含以下步骤：将大位阻强碱性有机金属试剂在第一有机溶剂中的溶液降温至 -78℃～-40℃，惰性气体条件下，滴加化合物1在第二有机溶剂中的溶液，控制反应温度为-78℃～-40℃，反应0.5～4小时后，加入DMAc或醋酸酐，在-78℃～-40℃反应0.5～4小时，反应结束后淬灭反应，常规后处理后分离得到产物并回收未反应完的化合物1，所述第一和第二有机溶剂可相同或不相同。

R₂优选为甲基、乙基、异丙基。

所述大位阻强碱性有机金属试剂可选自二异丙基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、二环己基酰胺锂，优选为二异丙基氨基锂；

所述大位阻强碱性有机金属试剂与化合物1的摩尔比为1.0～1.5：1；