[发明专利]一种罗红霉素化合物及其制备方法、药物组合物

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种罗红霉素化合物及其制备方法、药物组合物。本发明的罗红霉素化合物为罗红霉素三水合物，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‐射线粉末衍射图谱在2.407°、2.822°、4.415°、4.952°、5.899°、6.692°、7.832°、10.606°、11.381°、15.372°、17.519°、22.796°、30.536°、32.329°、36.190°、36.562°处显示有特征衍射峰，使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射谱图如图1所示，与现有技术完全不同。本发明的罗红霉素化合物改善了罗红霉素的引湿性、具有较好的水溶性和较高的稳定性，制备方法简单易操作，制成药物组合物后用药安全性大大提高，非常适合临床应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种罗红霉素化合物及其制备方法、药物组合物，具体涉及一种罗红霉素三水合物结晶、其制备方法及含有该结晶的药物组合物。

背景技术

肺部细菌感染是呼吸系统的常见病、多发病，主要临床表现以咳嗽、咳痰为主，一般多采用抗生素治疗。但在一些痰量较多的细菌性呼吸道感染病例中，虽然合理地使用了抗菌药物，有时仍得不到理想的疗效，其原因可能与痰液未得到通畅的引流有关。肺部是一个高度灌注的器官，一般来说，抗菌药物在肺里的浓度和血浆中相似，然而在脓肿的脓腔中和支气管的分泌物中血液难以灌注，那里的药物峰浓度远远低于血浆中浓度，痰液中致病菌的摒除不能依靠抗菌药物而是有赖于通畅的引流排出。人体本能的痰液反应是咳嗽。咳嗽是一种强烈的呼气性冲击动作，本身有两重性：它可以帮助清除进入呼吸道的异物和呼吸道内的各种刺激因子，促使呼吸道内产生的痰液顺利排出，从而可以减轻病症，这是有利的一个方面。但是，咳嗽对人体也有不利的一面。它可以使呼吸道内的感染扩散，长期剧烈咳嗽是促使其它疾病形成的一个因素，频繁的咳嗽，可引起呕吐，影响营养的摄入，影响休息、睡眠，消耗体力，影响人体的抗病能力。因此，肺部感染的有效治疗应包括合理地抗菌治疗和有效的药物祛痰。

但是，罗红霉素几乎不溶于水，且属于浓度依赖型抗生素，抗菌效果与药物的浓度密切相关，现有技术中存在的普通制剂常因崩解和溶出缓慢而影响药物的充分吸收，从而难以达到令人满意的治疗效果。

现有技术中，针对罗红霉素晶型和水合物，已经有不少研究：

CN101712707A公开了罗红霉素化合物有晶A型、晶B型、晶C型三种固体物质存在形式，发现晶型影响罗红霉素固体药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强或减少生物体内血药浓度从而影响药物在临床中的疗效作用。

CN102286045A公开了一种罗红霉素一水合物结晶、其制备方法及含该结晶和盐酸氨溴索的组合物干混悬剂。以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.9°、9.1°、12.4°、14.2°、19.4°、21.0°、22.1°、24.5°、28.6°、31.7°、33.8°、34.5°和36.3°处显示出特征衍射峰

CN102358749A公开了一种罗红霉素氨溴索片剂组合物及其制备方法，其中所述的罗红霉素化合物的XRD中具有主要峰6.05°±0.1°，8.46°±0.1°，10.21°±0.1°，11.55°±0.1°，14.07±0.1°等衍射角显示。

大环内酯类抗生素罗红霉素和祛痰药物盐酸氨溴索组成复方制剂，能有效治疗由敏感微生物引起的细菌性急性支气管炎、慢性支气管炎的急性加重、支气管肺炎、典型性病原体肺炎、合并细菌感染的支气管哮喘或支气管扩展、鼻窦炎和中耳炎等。罗红霉素和盐酸氨溴索在临床应用较早，疗效明确，两药联用，有增效作用。

例如，中国专利申请CN1698040A公开了一种适于儿童服用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，是通过将罗红霉素和盐酸氨溴索与氧化镁、十二烷基硫酸钠、羟丙纤维素、黄原胶、香料、阿斯巴坦、蔗糖等药用辅料制成为颗粒剂形式的复方罗红霉素散剂，但是该散剂在服用时需要大量的温开水溶解药物，不仅降低了药物浓度，导致药物的生物利用度降低，而且还造成服用困难。