[发明专利]右兰索拉唑的制备方法

说明书

本发明涉及一种右兰索拉唑的制备方法，包括在三氟乙醇金属盐存在下，由式(I)化合物经取代制得右兰索拉唑，该方法工艺简单、无需柱层析即可得到高收率、高纯度的右兰索拉唑，非常适宜工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种右兰索拉唑的制备方法。

背景技术

右兰索拉唑是一种优于兰索拉唑的胃食管返流病新药，其结构式如下所示。

FDA批准武田制药北美公司的右兰索拉唑控释胶囊(dexlansoprazole，Kapidex)上市，用于治疗非糜烂性胃食管反流(GERD)引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎(EE)和EE维持治疗，均为一日1次用药。本品为首个上市的2次释药的双重控释(DDR)质子泵抑制剂，制剂规格为每粒30mg或60mg。

质子泵抑制剂通过抑制H′/K′-ATP减少胃酸的产生。本品含有2种类型的肠溶颗粒，药一时曲线可见2个独特的峰值口服后1-2小时出现第1个峰值，4-5小时出现第2个峰值。此外，本品不受口服食物的影响。

GERD患者白日和夜间都会遭受胃灼热感的折磨。研究显示，以DDR技术制备的本品可24小时解除胃灼热感，为GERD患者提供了令人兴奋的新治疗观念，其不良反应与兰索拉唑相似。

右兰索拉唑获准上市是基于在20多个国家进行的针对约6000例糜烂性和非糜烂性GERD患者的全球性疗效评价研究结果。2项相同设计的8周随机双盲对照研究，分别对本品与兰索拉唑用于治疗EE的疗效进行了对比。结果显示，8周时，本品(60mg)组治愈率较兰索拉唑组高(第1项研究中两者分别为87％和85％，第2项研究中两者分别为85％和79％)，且患者耐受性好。本品30mg维持治疗EE为期6月的数据显示，其治愈EE和解除胃灼热感的疗效较安慰剂高。

现有技术中，已公开了各种右兰索拉唑的拆分方法，此类方法公开于DE4035455和WO94/27988中。这些方法均涉及下列合成步骤，以2-(((3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑为主要原料氧化来制得外消旋兰索拉唑，然后经过拆分得到右兰索拉唑。但是该方法需要经过多次包结拆分才能得到较高光学纯度的成品，操作复杂，不利于放大生产。

现有技术公开了以2-(((3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基硫代)苯并咪唑为主要原料通过不对称氧化来制备右兰索拉唑的方法。该方法较好地克服了上述拆分方法的不足。但是，过量的反应副产物2-(((3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)磺酰基)苯并咪唑(以下简称砜型杂质)也制备了出来，其结构式如下：

通常，亚砜中存在的砜型杂质难以去掉，例如，JP-A-2000-16992公开的是，一旦制备得到砜型杂质，目标化合物亚砜的产量就降低，因为两者的理化性质非常类似，很难分离和提纯。同样，对于右兰索拉唑，为了除去砜型杂质，必须用柱色谱法及其类似方法进行处理。所以，诚如WO01/04109所指出的，该方法具有以下不足：