[发明专利]一种质子泵抑制剂的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种质子泵抑制剂的合成方法。

背景技术

H⁺/K⁺-ATP酶又称为质子泵，是胃酸分泌环节的最后一步。cAMP、Ca²⁺通道的激活均能使胃壁细胞的H⁺/K⁺-ATP酶受到刺激，从而产生兴奋。医学工作者通过该步反应机制，发明了治疗胃酸相关性疾病的药物-质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors, PPIs）。质子泵抑制剂是处方药中一种十分常见的类型，根据Global Editors Network数据库统计，2015年全球范围内PPIs的销售量排在前25。PPIs不仅具有很好的临床效用，而且不会产生急速、严重的抗药反应。由于这些显著的优点，用于治疗胃酸以及胃酸相关病症的药物已经从H₂受体拮抗剂变成PPIs。5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑镁是经典的PPIs，其穿过胃壁细胞膜的速度很快，并在分泌小管中聚集，在强酸性的环境下解离成次磺酰胺类物质，并通过巯基与H⁺/K⁺-ATP酶键合成为一个具有活性的含有二硫键的中间体，表现出质子泵失活的功能，最终达到抑制胃酸分泌的效果；进一步研究发现，5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑镁还能够使胃上皮、内皮细胞不受到氧化作用，从而达到保护胃的目的。

目前关于5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑镁的合成工艺路线主要有以下三种：反相高效液相分离法、化学拆分法和生物酶法。这些路线具有不同的优缺点，如反相高效液相分离是早期5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑镁的制备方法，对于小规模制备的情况直接用HPLC分离即可得到，但对于大规模分离就必须采用将对应异构体烷基化生成非对应异构体再进行反相高效液相分离，该方法反应路线较长，最终产率很低；化学拆分法是一种较为有优势的制备高光学纯度的5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑的方法，通过(S)-DET、TBT、(S)-扁桃酸与5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑形成在丙酮中不溶的络合物而析出，光学纯度较高>99.8%，收率38%，比反相高效液相分离法具有明显优势，但是由于化学拆分法是以消旋的物质为原料，经过与拆分剂的结合，然后再解析得目标产物，步骤较多，产率不会超过50%，整体路线收率不高，因而成本较高，大规模生产一般不具有优势；生物酶法在制备和分离提纯5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑的过程中，能够大幅度降低生产成本，但是目前该方法操作复杂，杂质难以除净，不适合工业化生产。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好的质子泵抑制剂的合成方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种质子泵抑制剂的合成方法，其特征在于具体步骤为：

步骤（1）、向反应容器中加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑50g、水500mL和氢氧化钠22g，搅拌溶清后滴加2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐62g与甲醇300mL的溶液，搅拌升温至回流反应，TLC监控原料反应完全，加压蒸出甲醇，加水200mL后用二氯甲烷萃取，合并有机相后减压蒸出溶剂，再向剩余物中加入石油醚1000mL，降温至5-10℃搅拌析晶，抽滤，干燥得到白色固体乌非拉唑；

步骤（2）、向反应容器中加入乌非拉唑50g和甲苯250mL，置于油浴中加热65-70℃，待溶液澄清后用移液管向反应液中依次加入D-酒石酸二乙酯2.6mL、钛酸四异丙酯2.3mL和高纯水0.5mL，搅拌50min后降温至2-5℃滴加N,N-二异丙基乙胺1.3mL和过氧化氢异丙苯27mL，反应至TLC监控原料反应完全，加入氢氧化钠18g和纯净水300mL搅拌2h，抽滤，滤液用甲苯洗涤，分液，收集水相，使用冰醋酸调节溶液的pH至7-8，通过二氯甲烷萃取，合并有机相，减压除去二氯甲烷，干燥得到疏松絮状微黄色固体埃索美拉唑；