[发明专利]抗体制剂

说明书

本申请是申请号为201180029337.X、申请日为2011年4月21日、名称为“抗体制剂”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种包含IgM的抗体(免疫球蛋白)制剂，所述制剂具有特异性补体活化活性但具有低的非特异性补体活化能力。本发明还涉及所述抗体制剂在医药中的应用。

背景技术

从人类血浆制备的且适合于静脉内施用的免疫球蛋白组合物在本领域中是已知的，且数十年来在多种疾病的治疗中起着重要作用。免疫球蛋白用于例如治疗人体感染，并且可以分为具有不同生化和生理性质的多种类别。免疫球蛋白G参与抵御病毒抗原，而IgM则主要在抗细菌和抗毒素的免疫应答中具有活性。

免疫球蛋白溶液包含占各种百分比的IgG、IgA和IgM，且不同的制剂具有不同的治疗应用，例如，IgM百分比较高的制剂用于预防或治疗细菌感染。

免疫球蛋白溶液通常从血浆或血清的组分(例如Cohn组分)中制得。随后对这些组分进行多个纯化步骤来除去包括病毒、变性蛋白、蛋白酶和脂质在内的污染物。

用于组分分离的人类血清采集自数千供体，尽管对来源血浆进行了全面检测，但仍可能含有病原体病毒。因此，为了获得安全的用于医药应用产品，用于使病毒灭活或除去病毒的处理步骤必不可少。用于病毒灭活/去除的若干种技术在本领域中是已知的，例如化学处理、UVC光照射或纳米过滤，实施这些技术是为了确保总体病毒安全性。

通过使用生产过程的实验室规模模型验证了这些处理步骤的病毒去除或灭活能力，并且对每个步骤都确定了去除或灭活系数。灭活/去除系数的提高为药物产品增添了额外的病毒安全性。现今，来自主管机构的准则要求在制造源自血浆的药物时至少有两个针对有包膜和无包膜的病毒的有效步骤。虽然若干种方法(例如溶剂/去垢剂处理、辛酸处理、纳米过滤和热处理)可有效地灭活或除去有包膜病毒，但是仅有几种已知方法可灭活或除去无包膜病毒，例如细小病毒。这些无包膜病毒大部分都非常小，通常会穿过孔径大于20nm的纳米过滤器。而该孔径对于直径可高达30nm的IgM分子而言过小。无包膜病毒可被例如β-丙内酯等化学物质有效地灭活，但是，这也会产生功能受到破坏的经修饰的免疫球蛋白。另一种有效的处理是UVC照射(EP1842561,CAF-DCF)。然而，已知的溶剂/去垢剂处理、辛酸处理和温和热处理对无包膜病毒基本没有效果。

如上所述，除了潜在的病毒以外，还有必要除去例如脂质、蛋白酶、蛋白聚集体和变性的免疫球蛋白等其他污染物。为了(1)确保产品符合有关病毒污染的生物安全性准则、(2)在静脉内施用后使患者对产物耐受、(3)使产品在长期储存过程中稳定(任何残留的蛋白水解活性都可能导致产品在长期储存(例如2年)过程中降解)和(4)产生所需的化合物混合物/药物组合物，除去所有上述污染物是必须的。

然而，与此同时，至关重要的是用来除去污染物的纯化步骤不会干扰免疫球蛋白分子，从而尽可能地使这些免疫球蛋白分子保留其正常生物活性并以高产率保留在溶液中。该平衡难以实现，因为许多已知的纯化步骤还对免疫球蛋白特别是IgM的活性会有负面影响；例如，过长时间的UVC照射可以使在最终免疫球蛋白溶液中所得到的天然的具有活性的IgM的产率降低。这不仅导致最终免疫球蛋白溶液的功效降低，而且还使该溶液在体内的耐受性变差。

对患者而言，聚集体和变性的免疫球蛋白(其量可能通过某些纯化步骤增加)尤其是潜在的风险，因为它们的非特异性地激活补体的能力很高，从而在接受这些变性免疫球蛋白的患者中产生严重的副作用。非特异性补体活化是指在特异性抗体-抗原复合物不存在的情况下补体级联反应的启动。应严格避免非特异性补体活化，因为其可以引起不合需要的副作用，例如高血压、潮红、头痛、发热、发冷、恶心、呕吐、肌肉痛、呼吸困难和心动过速。另一方面，特异性补体活化合乎需要，其仅在免疫球蛋白已结合其特异性抗原后发生。

非特异性补体活化以所谓的抗补体活性(ACA)计，ACA通过《欧洲药典(European Pharmacopoeia)》中描述的标准化测试来测量。