[发明专利]生产N-叔丁氧羰基-2-氨基-3;3-二甲基丁酸的方法

说明书

本发明提供一种通过使叔亮氨酸与二叔丁基二碳酸酯反应生产N‑叔丁氧羰基‑2‑氨基‑3,3‑二甲基丁酸的新方法，所述方法包括：(i)使叔亮氨酸与二叔丁基二碳酸酯在水性介质中在无机碱的存在下接触；(ii)任选地除去有机溶剂；(iii)任选地将所得到的N‑叔丁氧羰基‑2‑氨基‑3,3‑二甲基丁酸萃取到有机溶剂中；(iv)通过在酸性pH下从反应混合物中沉淀出来而分离产物；以及(v)任选地将从步骤(ii)和步骤(iv)中回收的有机溶剂重复用于下一个生产循环。该方法工艺过程短、利用环境友好型溶剂、避免了浪费并且得到良好收率。

技术领域

本发明涉及一种生产N-叔丁氧羰基-2-氨基-3,3,-二甲基丁酸(也称为“N-叔丁氧羰基叔亮氨酸”)的新方法。该方法的特征在于，其提供的是有限、可再循环使用有机溶剂且同时得到良好收率和高纯度的直接且环境友好型方法。化合物N-叔丁氧羰基-2-氨基-3,3,-二甲基丁酸是制备用作农用化学品或用作活性药物成分(例如，但不限于用作治疗丙型肝炎的蛋白酶抑制剂)的各种物质的关键中间产物之一。因此，标题化合物也对合成如阿那匹韦(Asunaprevir)、波西普韦(Boceprevir)、特拉匹韦(Telaprevir)、塔托布林(Taltobulin)、维哚匹韦(Verdroprevir)的药物和若干其他市售或处于早期开发阶段或临床期的药物有用。最近，还报导了作为相转移催化剂的用途。

背景技术

N-叔丁氧羰基叔亮氨酸对于合成如阿那匹韦、波西普韦、塔托布林、特拉匹韦或维哚匹韦的若干药物产品以及其他处于开发和商品化的不同阶段的药物有用。N-叔丁氧羰基氨基酸已经制备了数年。

公开的用于生产N-叔丁氧羰基叔亮氨酸的方法将叔亮氨酸与叔丁氧羰基酸酐(二叔丁基二碳酸酯)在碱的存在下偶联(参见方案1)。所公开的方法使用有机胺碱，该有机胺碱最终不得不以繁琐的操作进行处理或回收。第二种方法是无机碱的使用与产物的下游萃取到有机相中结合，是个耗时且资源紧张的程序。

JP2004-175703公开了使用过量的N-甲氧基羰基化试剂(N-alcoxycarbonylatingagent)在将pH保持在11～13之间下生产N-甲氧羰基叔亮氨酸的方法。

JP2001-501216描述了通过以下步骤来生产N-甲氧基羰基叔亮氨酸的方法：预先添加过量的氢氧化钠以获得叔亮氨酸的强碱性水溶液，然后向该溶液中加入等摩尔量的N-甲氧基羰基化试剂。

JP2003-146962和JP2008-125364公开了通过使二叔丁基二碳酸酯与L-叔亮氨酸混合来生产N-叔丁氧羰基-L-叔亮氨酸的方法。

US3,855,238描述了使氨基酸的碱加成盐与O-叔丁基S-苯基硫代碳酸酯在溶剂二甲亚砜中反应形成期望的N-叔丁氧羰基氨基酸的一般方法。已经制备了收率为65％的N-叔丁氧羰基-2-氨基-3,3-二甲基丁酸。在另一个实施例中，甲醇作为溶剂与苄基三甲基氢氧化铵(Triton B)作为碱得到收率为60％。

EP1881001公开了一种实施例，其中：向L-叔亮氨酸与二叔丁基二碳酸酯(1.0：1.2)在二烷与水(1:1)的混合物中的溶液中加入有机碱(三甲胺，过量5-6倍)。在萃取和纯化后，得到收率为58％的N-叔丁氧羰基-L-叔亮氨酸。

WO2011/69951公开了由氨基酸与叔丁氧羰基酸酐在有机溶剂如THF(四氢呋喃)、甲醇、二烷或二氯甲烷中在碱的存在下制备N-保护的氨基酸。