[发明专利]一种盐酸多奈哌齐有关物质E的制备方法

说明书

一种盐酸多奈哌齐有关物质E的制备方法本发明涉及一种盐酸多奈哌齐有关物质E的制备方法，以5，6‑二甲氧基‑1‑茚酮为起始物料，经过四步反应，以高收率、高纯度得到有关物质E。

技术领域

本发明涉及一种盐酸多奈哌齐有关物质E的制备方法，属医药技术领域。

背景技术

盐酸多奈哌齐是由日本卫材制药株式会社研发的抗乙酰胆碱酯酶抑制剂，1997年1月在美国上市，1999年10月在中国获得上市，现已成为治疗轻度或中度阿尔茨海默病的一线用药，其结构式如下式所示：

最新的美国药典记载了有以下A、B、C、D、E、F、G、H、I九种有关物质，并规定了各个有关物质的限度标准，其结构式如下：

对比最新的美国药典（USP38）和上一版药典，可以看到新增加了有关物质B和有关物质E，其中，有关物质B由于其结构简单容易制备，而通过文献查阅，发现还没有有关物质E的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸多奈哌齐有关物质E的制备方法。

本发明的技术方案是一种盐酸多奈哌齐有关物质E的制备方法，通过下列步骤获得：

其中，化合物I中取代基X选自卤素，优选氯、溴或碘。

第一步，底物5，6-二甲氧基-1-茚酮和卤化试剂在自由基引发剂作用下制备被化合物I；

第二步，化合物I经碱解反应得到化合物II；

第三步，化合物II与N-苄基-4-哌啶甲醛反应制备化合物III；

第四步，化合物III经氢化还原得到有关物质E；

根据本发明，第一步反应的溶剂选自非质子性溶剂，优选四氯化碳、乙腈或氯仿，更优选四氯化碳；所述卤化试剂选自溴素、溴代丁二酰亚胺、氯代丁二酰亚胺、碘代丁二酰亚胺、氯化溴或氯化碘中的一种，优选溴代丁二酰亚胺；所述自由基引发剂选自过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈或光照，优选过氧化苯甲酰。

根据本发明，更为详细的，第一步将5，6-二甲氧基-1-茚酮和卤化试剂加入至非质子性溶剂中，加入过自由基引发剂或光照，回流反应至反应完毕，分离得到化合物I，取代基X定义同上。

根据本发明，第二步水解反应所用的溶剂优选水-四氢呋喃混合溶剂，水：四氢呋喃体积比为（0.1-1）：1；

根据本发明，第二步水解反应需要使用碱，所用碱选自碳酸锂、碳酸铯、碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种，优选碳酸钾。

根据本发明，第三步反应的溶剂选自与水互溶的有机溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，更优选甲醇；反应温度优选50-90℃，更优选60-70℃。

根据本发明，第三步反应需要使用碱，所用碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠或氢氧化钾，优选碳酸钾。

根据本发明，第四步反应氢化过程的溶剂选自醇或氯代烃，所述醇优选甲醇、乙醇、异丙醇，更优选甲醇；所述氯代烃优选二氯甲烷、三氯甲烷，更优选二氯甲烷。

根据本发明，第四步反应氢化过程反应的催化剂为钯碳、氢氧化钯、醋酸钯、二氧化铂，优选钯碳；催化加氢的氢源选自醋酸铵、甲酸铵、甲酸、氢气，优选氢气。

根据本发明，通过柱层析进行分离纯化可以获得高纯度、符合药典要求的有关物质E。