[发明专利]肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法有效
| 申请号： | 201611056724.3 | 申请日： | 2016-11-25 |
| 公开（公告）号： | CN106854208B | 公开（公告）日： | 2019-04-09 |
| 发明（设计）人： | 魏金建;张文泰;张坤;徐华 | 申请（专利权）人： | 成都柏睿泰生物科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04;A61P35/00 |
| 代理公司： | 成都金英专利代理事务所(普通合伙) 51218 | 代理人： | 裴娟 |
| 地址： | 610017 四川省成都市高新区*** | 国省代码： | 四川;51 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 肿瘤抑制剂 合成 化学合成领域 操作安全 反应条件 合成路线 合成目标 环境友好 起始原料 四步反应 脱保护基 磺酯化 氨化 收率 | ||
1.肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，其特征在于，合成路线为：
具体合成步骤为：
(1)光延反应：化合物A和化合物E经光延反应合成化合物B；
(2)氨化反应：化合物B与化合物F氨化合成化合物C；
(3)脱保护基：化合物C脱去保护基R1和R2得到化合物D；
(4)磺酯化：化合物D进行磺酯化得到Pevonedistat即目标产物肿瘤抑制剂MLN4924；
其中，所述R1为苄基、硅烷基、缩酮、缩醛、酯中的任意一种或两种的组合；R2为苄基、硅烷基、缩酮、缩醛、酯中的任意一种或两种的组合；X为氯、溴或碘中的任意一种。
2.如权利要求1所述的肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，其特征在于，所述光延反应中化合物A和化合物E在溶剂、磷试剂和偶氮试剂的存在下合成化合物B，其中，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中的任意一种；所述磷试剂为三苯基膦、三丁基磷、亚磷酸三甲酯或亚磷酸三乙酯中的任意一种，所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯中的任意一种。
3.如权利要求1所述的肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，其特征在于，所述化合物A、化合物E、磷试剂和偶氮试剂的摩尔比为1:1～3:1～10:1～10，所述反应的温度为0～100℃，反应时间为1～12h。
4.如权利要求1所述的肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，其特征在于，所述氨化反应中化合物B在溶剂和碱存在的环境下与化合物F发生亲核取代进行氨化反应合成化合物C，其中，所述溶剂为正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或甲苯中的任意一种；所述碱为二异丙基乙基胺、三乙胺、碳酸钾或氢氧化钠中的任意一种。
5.如权利要求4所述的肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，其特征在于，所述化合物B、化合物F和碱的摩尔比为1:1～5:1～5，所述反应的温度为25～150℃，反应时间为1～24h。
6.如权利要求1所述的肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，其特征在于，所述脱保护基的具体操作为化合物C在四氢呋喃和稀盐酸的存下40～55℃搅拌4.5～5.5h，冷却至室温后加入乙酸乙酯萃取，取水层用饱和碳酸氢钠调pH值至7～8，所得固体为化合物D。
7.如权利要求1所述的肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，其特征在于，所述磺酯化的反应如下：
其中，所述化合物D和化合物I的摩尔比为1:2～5，所述反应的温度为25～100℃，反应时间为1～12h。
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