[发明专利]肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法

说明书

本发明公开了肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，属于化学合成领域，该方法以化合物A和化合物E为起始原料，经光延反应、氨化反应、脱保护基和磺酯化四步反应即可合成目标产物MLN4924，具有合成路线短的优点，且原料来源广、成本低、反应条件温和、操作安全，对环境友好、收率高，可达40%以上，适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法。

背景技术

泛素－蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system，UPS)是细胞内一系列生命进程的重要调节方式，参与和调控细胞的增殖、分化和凋亡等，与疾病的发生发展关系密切。研究证实，UPS在心血管疾病中具有重要的病理生理学意义，可调节动脉粥样硬化、缺血后再灌注损伤、家族性心肌病、心肌肥厚和心脏衰竭等重要疾病的发生和发展。以及最新的研究表明，UPS的重要作用还在于其被充分利用后，可以代谢诸如毒素、脂肪、癌细胞在内的人体垃圾，另外代谢产生的能量可刺激细胞进行自我复制以完成人体的自我代谢修复功能。与UPS相关的酶有泛素活化酶、泛素连接酶等。而Pevonedistat，又称MLN4924(游离形式)，其结构式如下所示，

分子式为C21H25N5O4S，分子量为443.52，CAS号：1160295-21-5(游离态：905579-51-3)，是一种高活性的NAE酶(NEDD8活化酶)抑制剂，IC50为0.004μM，它能特异性地针对泛素－蛋白酶体系统，同时它也是一种高选择性的抑制剂，与NAE酶相似的UAE、SAE、UBA6和ATG7等酶的IC50分别为1.5μM、8.2μM、1.8μM以及＞10μM。同时还发现，MLN4924没有抑制转移RNA合成酶的活性以及没有ATP使用酶(ATP-using enzyme)的抑制活性。目前Pevonedistat正进行II期临床试验，用于实体瘤、急性白血病、恶性肿瘤的治疗。Pevonedistat其结构特点是由四部分构成，即含三个手性中心的五员碳环、吡咯并嘧啶杂环、含手性的茚胺、磺胺酯。其合成难度较大，在已有的专利或文献报道中，缺点是合成路线较长，或原料昂贵。关于Pevonedistat的合成主要有以下几种方法，主要涉及游离形式MLN4924的合成。

1.合成路线一：MLN4924首先在专利WO 2007092213中报道了合成方法，合成路线如下所示：

上述反应步骤为15步，涉及到酶拆分会造成中间体损失，自由基去羟基用到毒性较大的锡试剂，以及繁琐的保护基选择等，这些缺点都不利于合成的放大。

2.合成路线二：J.Org.Chem.2011,76,3557–3561、US8716304报道了MLN4924以D-核糖为起始原料的合成方法，合成路线如下：

上述反应步骤为18步，路线过长，且反应步骤有较苛刻的无水无氧操作，以及使用贵金属催化剂、易燃试剂等，这些缺点更不利于产物的放大制备。

3.合成路线三：Org.Process Res.Dev.2015,19,1299-1307报道了一条较为简单的方法，通过8步反应得到Pevonedistat，合成路线如下：

上述合成路线虽然总收率为25％，但其起始物料手性的五员环氨基羧酸、二氯嘧啶乙醛价格昂贵，其制备也不容易。

综上所述，目前的合成方法或存在路线长，或收率低，或纯化繁琐，或原料昂贵，或反应条件苛刻等缺点，并且Pevonedistat已经处于II期临床，但还未见国内研究人员相关的合成报道。因此，急需发展一条具有反应条件温和、路线简单、原料价格便宜、环境友好、产品质量好、适合放大生产等优点的路线。

发明内容