[发明专利]一种左卡尼汀的制备方法

说明书

本发明提供了一种左卡尼汀的制备方法，该制备方法以环氧氯丙烷为起始物料，经胺化、氰化、在脂肪酶CALB作用下酯交换成相应的手性酯，然后经碱解、酸化，再通过强碱性树脂作用除去氯离子，即得终品左卡尼汀。在本发明中，在酯交换过程中使用酸性树脂可以起到消旋化作用，从而提高了左卡尼汀的收率及光学纯度。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种左卡尼汀的制备方法。

背景技术

左卡尼汀又称L-肉碱、维生素BT，化学名：化学名为(R)-3-羧基-2-羟基-N,N,N-三甲基丙铵氢氧化物内盐，是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质。左卡尼汀的化学结构式如下所示：

左卡尼汀是脂肪酸转运到细胞线粒体的唯一载体，因而左卡尼汀最重要的功能是促进脂肪酸的β-氧化，降低血清胆固醇及甘油三酯的含量，提高机体耐受力，可用于治疗慢性肾功能衰歇、心肌病、冠心病等，其还可作为慢性肝病的辅助治疗药物，对内毒素血症和肝脏损伤有一定保护作用。

左卡尼汀可通过提取法、发酵法或者不对称合成法制备合成，其中不对称合成法是最有效的生成方法，现已有多条路线报道，主要有γ-氯乙酰乙酸乙酯不对称催化氢化，3-溴丙烯不对称双羟基化等，但均收率及产品纯度较低，工业上最常用的制备路线是以环氧氯丙烷为原料，手性salen-Co催化拆分，再经胺化、水解得到产品，但该路线存在催化剂昂贵及拆分后的对映异构体无法利用，产品光学纯度低等不足。

有鉴于此，有必要对现有技术中左卡尼汀的制备方法予以改进，以解决上述问题。

发明内容

本发明的目的在于公开一种左卡尼汀的制备方法，用以降低制备成本，提高产品的光学纯度，克服现有的制备方法中无法对生成的对映异构体消旋化的缺陷。

为实现上述发明目的，本发明提供了一种左卡尼汀的制备方法，包括以下步骤：

S1、三甲胺加入到甲醇中，降温至0～5℃，控温内温不高于10℃，滴加浓盐酸调pH值为6～7，升温至40～50℃，滴加一定比例的环氧氯丙烷，保温反应4～5h，反应液减压浓缩，残渣使用重结晶试剂进行重结晶，得中间体Ⅰ；

S2、中间体Ⅰ加入到甲醇溶液中，升温至50℃，全溶后加入NaCN，保温反应4～5h，抽滤后的滤饼使用重结晶试剂进行重结晶以得中间体Ⅱ；

S3、在有机试剂中按照一定比例一次加入有机酸、五氯苯酚及催化剂搅拌反应，抽滤后的滤饼使用有机溶剂洗涤，浓缩得到五氯苯酚酯；

S4、在甲苯溶液中，加入五氯苯酚酯、中间体Ⅱ、一定比例的脂肪酶CALB和酸性树脂，将体系放入摇床，于50～60℃反应，反应液抽滤浓缩，加入重结晶试剂进行重结晶以得中间体Ⅲ；

S5、中间体Ⅲ加入10倍体积的有机溶剂中，加入碱，低温搅拌反应，待中间体Ⅲ消失，保持低温缓慢滴加0.1Mol的HCl溶液至pH值为2～3，滴加完毕后，升温至80～85℃反应5～6h，抽滤后的滤饼用有机溶剂洗涤后，使用10倍体积的水溶解，通过强碱型阴离子交换树脂柱除去氯离子，过柱液浓缩后使用重结晶试剂进行重结晶。

作为本发明的进一步改进，所述步骤S3中的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、草酸、苹果酸、苯甲酸或者枸橼酸。

作为本发明的进一步改进，所述步骤S3中的催化剂选自DCC、DMAP、EDCI、HOBT或者浓硫酸。

作为本发明的进一步改进，所述步骤S4中五氯苯酚酯与中间体Ⅱ的摩尔比为1:1～10:1；所述脂肪酶CALB与中间体Ⅱ的摩尔比为0.5:1～5:1。

作为本发明的进一步改进，所述步骤S4中五氯苯酚酯与中间体Ⅱ的摩尔比为2:1～4:1；所述脂肪酶CALB与中间体Ⅱ的摩尔比为0.5:1～1:1。