[发明专利]一种度骨化醇类似物WXFQ-65的合成方法

说明书

本发明提供了一种度骨化醇类似物WXFQ‑65的合成方法，其采用过量的卤代试剂对度骨化醇在有机溶剂中进行卤代反应，然后加入水解试剂并在酸性条件下进行水解反应，并通过加入重结晶试剂进行重结晶得到度骨化醇类似物WXFQ‑65。在本发明中，使用过量卤代试剂对度骨化醇卤代后再水解，并通过重结晶得到最终产物，避免了使用剧毒原料二氧化硒进行氧化，且产品光学活性好，合成过程步骤短，条件温和，合成过程环保并适于工业化生产，最后制备得到的度骨化醇类似物WXFQ‑65的水溶性较好，提高了在人体内的吸收率。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种度骨化醇类似物WXFQ-65的合成方法。

背景技术

维生素D类化合物临床上主要用于治疗骨质疏松症，主要药物有骨化三醇，阿法骨化醇，度骨化醇等，其中度骨化醇对伴有继发性甲旁亢的血透患者没有副作用而被广泛应用。度骨化醇不仅能够促进钙磷吸收治疗骨质疏松，还具有诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞转移等作用。

维生素D类化合物不仅能够促进骨骼对钙磷的吸收，保证体内钙磷的充分供应，促进骨骼的正常钙化，还具有更为广泛的生物学效应，如抑制细胞增殖，诱导细胞分化，调节机体免疫系统等。研究表明，维生素D本身不具备生理功能，只有转化为相应的活性形式，如1α-羟基维生素D等才能发挥正常的生理作用。维生素D在体内为1α-羟基维生素D的过程受多种因素影响，往往不能提供足够的活性体。因此，研究1α-羟基维生素D类化合物及其类似物具有重要意义。已有文献报道的度骨化醇和阿法骨化醇的制备方法均较繁琐，且合成难道也很大。同时，现有的度骨化醇的合成路线中需要使用丙酮、丁酮等酮类有毒试剂，并使用有毒的二氧化硒作为氧化剂，因此对环保有极大的影响；同时，丙酮、丁酮等酮类有毒试剂在产业化中会对人体产生一定的危害。最后，传统的度骨化醇的光学活性不是很理想，且存在水溶性差的缺陷。

有鉴于此，有必要对现有技术中的度骨化醇及其合成路线予以改进，以解决上述问题。

发明内容

本发明的目的在于公开一种度骨化醇类似物WXFQ-65的合成方法，避免合成路线中使用酮类等有毒试剂，降低合成难度，提高光学活性及水溶性。

为实现上述发明目的，本发明提供了一种度骨化醇类似物WXFQ-65的合成方法，该合成方法为：采用过量的卤代试剂对度骨化醇在有机溶剂中进行卤代反应，然后加入水解试剂并在酸性条件下进行水解反应，并通过加入重结晶试剂进行重结晶得到度骨化醇类似物WXFQ-65，所述合成方法的化学方程式为：

作为本发明的进一步改进，所述卤代试剂为NBS、Br₂或Cl₂。

作为本发明的进一步改进，所述卤代反应的温度为0℃至回流温度，所述水解反应的温度为室温至回流温度。

作为本发明的进一步改进，所述有机溶剂选自四氯化碳、正庚烷、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、水中的一种或者几种任何比例的混合物。

作为本发明的进一步改进，所述卤代试剂与度骨化醇的摩尔比为1:0.5～1:20。

作为本发明的进一步改进，所述卤代试剂与度骨化醇的摩尔比为1:8～1:10。

作为本发明的进一步改进，所述水解试剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或者几种任何比例的混合物。

作为本发明的进一步改进，所述重结晶试剂选自乙腈、水、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或者几种任何比例的混合物。

作为本发明的进一步改进，所述重结晶试剂为乙腈与水的混合物，所述乙腈与水的摩尔比为8:1。

作为本发明的进一步改进，在加入水解试剂后滴加盐酸、硫酸或者乙酸，并将PH值控制在3～6之间。