[发明专利]一种表面正电荷的pH响应性阿霉素纳米药物胶囊的制备方法

说明书

本发明涉及一种表面正电荷的pH响应性阿霉素纳米药物胶囊的制备方法，该方法是将表面修饰有丙烯酸酯基的阿霉素纳米药物颗粒与一定量的中性单体丙烯酰胺(AM)、带正电的单体N‑[3‑(二甲氨基)丙基]甲基丙烯酰胺(DMAPMA)以及pH响应降解交联剂在去离子水中混合均匀后，加入氧化还原引发剂过硫酸铵/四甲基乙二胺(TEMED)引发原位自由基聚合，经过透析、冷冻干燥后得到阿霉素纳米药物胶囊。通过改变交联剂的种类、调节单体和交联剂的用量等，能够得到平均粒径较小、分散均匀、溶出速率较快和溶出度较大等性能更优的阿霉素纳米药物胶囊。本方法提供了一种新的思路和选择，并且该方法操作简单，能够实现对阿霉素纳米胶囊结构和表面的精确控制及在体内的高效投递。

技术领域

本发明属于药物制备领域，特别涉及一种表面正电荷的pH响应性阿霉素纳米药物胶囊的制备方法。

背景技术

据中国卫生部公布资料显示，2015年中国约有430万人确诊癌症，另外280万人因癌症去。癌症已成为危害人类健康的最主要疾病，癌症的主要治疗方法之一是药物治疗，但目前的抗癌药物大多数都存在着水溶性差、稳定性差、对肿瘤组织的选择性低、疗效差、毒副性强等缺陷。因此，寻找一种可靠的药物载体是解决这些问题的关键。

药物载体中研究和应用最广泛的是聚合物胶束/囊泡(两亲性共聚物、脂质体)，但是它的载药量低、稳定性、包封率差，极易在体内循环过程中未到达肿瘤部位时就将抗肿瘤剂泄露出来，对正常的组织产生较为严重的毒副损害。生物可降解聚合物(聚乳酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯等)胶体粒子虽然具有较高的载药量和包封率，但是由于聚合物的降解周期和降解效率的问题，抑制了药物的释放效率。另一方面，由于大多数聚合物纳米药物载体不具备“质子海绵效应”，导致其在载入细胞过程中的内涵体、溶酶体逃逸效率低，进而很难将药物有效输送到细胞基质和细胞核而发挥药效。

因此如何在分子结构设计和制备工艺水平上构建具有高细胞载入效率、“质子海绵效应”和环境响应释药性等特性的药物载体是抗癌制剂面临的极具挑战性的问题。

发明内容

本发明的目的是建立一种表面正电荷的pH响应性阿霉素纳米药物胶囊的制备方法，该方法操作简单，不仅可以实现对阿霉素纳米胶囊结构和表面的精确控制，还能实现阿霉素在体内的高效投递。

具体地说，本发明提供一种表面正电荷的pH响应性阿霉素纳米药物胶囊的制备方法，该方法包括如下步骤，

S1提供阿霉素的表面修饰剂丙烯酸酯基辛基苯酚聚乙二醇醚(OP-AC)；

S2将包含阿霉素的溶液加入到OP-AC的去离子水溶液中，得到表面修饰有丙烯酸酯基的阿霉素，再加入一定量的中性单体AM、带正电的单体DMAPMA、pH响应降解交联剂以及氧化还原引发剂过硫酸铵/TEMED引发原位自由基聚合；

S3收集S2中包含阿霉素聚合物的液体，透析、冷冻干燥得到阿霉素纳米药物胶囊。

OP-AC的分子结构如下：

阿霉素的表面修饰剂OP-AC是通过如下步骤合成的：

S1.1将OP-10、三乙胺和四氢呋喃按一定比例添加到三口瓶中，将三口瓶置于冰水中，用电磁搅拌器搅拌；

S1.2将一定量的AC溶解在四氢呋喃中，然后逐滴添加到三口瓶中，添加完成后反应5小时，温度保持在0～5℃；

S1.3收集S1.2中的产物，通过旋转蒸发仪除去四氢呋喃；

S1.4收集S1.3中的产物，加入适量的丙酮，分离得到含有OP-AC的上清液，再利用旋转蒸发仪除去丙酮，离心分离得到OP-AC。

S1.5收集S1.4中的产物，在真空干燥箱中干燥，得到OP-AC。