[发明专利]2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法及其应用

权利要求书

1.一种2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯衍生物，其结构式如下：

其中，R选自二丁基氨基，二丙基氨基，二乙基氨基，吗啉基，N-甲基哌嗪基，环己基氨基，吡咯烷基；其中n=1,2,3。

2.一种权利要求1所述的2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）取对羟基硫代苯甲酰胺3.00-4.00 g于圆底烧瓶中，加入45.00-55.00 mL无水乙醇及5.00 mL含量为80%的3-溴丙酮酸乙酯，75-80℃加热3-4 h；反应结束后冷却至室温，加入100-120 mL蒸馏水，析出固体，抽滤，取固体，水洗，真空干燥后得到化合物2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯的淡黄色粉末；

（2）取0.50-1.50 g的化合物2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯于圆底烧瓶中，加入0.55-1.66 g无水碳酸钾，然后分别加入1.13-1.64 mL1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷或1,5-二溴戊烷，6.00-8.00 mL二甲基甲酰胺，50-55℃加热3-4 h，反应完成后冷却至室温，用乙酸乙酯—水体系萃取，乙酸乙酯层柱层析分离得到化合物2-（4-（3-溴丙氧基）苯基）噻唑-4-羧酸乙酯4a、2-（4-（4-溴丁氧基）苯基）噻唑-4-羧酸乙酯4b，或2-（4 -（5-溴戊氧基）苯基）噻唑-4-羧酸乙酯4c；

（3）取0.30-0.75 g的化合物4a、4b 或 4c，加入与化合物4a、4b 或 4c摩尔比=1:6.30的胺类，再加入6.00-8.00 mL乙腈溶解，50-55^oC加热3-4 h，反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯—水体系萃取2次，取乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水萃取一次，向乙酸乙酯层中加入过量无水硫酸镁，抽滤，滤液柱层析得到目标产物5a1-7， 5b1-7， 5c1-7；即为2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯衍生物。

3.根据权利要求2所述的2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤（2）中，乙酸乙酯层进行柱层析分离，洗脱剂由乙酸乙酯和石油醚组成，所述乙酸乙酯：石油醚的体积比为1：4。

4.根据权利要求2所述的2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤（3）中，滤液柱层析法分离纯化，洗脱剂由二氯甲烷和甲醇组成，所述二氯甲烷和甲醇的体积比为15：1。

5.根据权利要求2或4所述的2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤（3）中，所述的化合物4a、4b 或 4c的胺类为二正丁胺、二正丙胺、二乙胺、吗啡啉、N-甲基哌嗪、环己胺或吡咯烷中的任意一种。

6.一种权利要求1所述的2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯衍生物在制备乙酰胆碱酯酶和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。

7.一种权利要求1所述的2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯衍生物在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。