[发明专利]2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种2‑(4‑羟基苯基)噻唑‑4‑羧酸乙酯衍生物的制备方法及其应用。本发明的制备方法，包括如下步骤：先将对羟基硫代苯甲酰胺与3‑溴丙酮酸乙酯反应合成中间体2‑(4‑羟基苯基)噻唑‑4‑羧酸乙酯，中间体再与1,3‑二溴丙烷、1,4‑二溴丁烷或1,5‑二溴戊烷分别反应合成2‑(4‑(3‑溴丙氧基)苯基)噻唑‑4‑羧酸乙酯、2‑(4‑(4‑溴丁氧基)苯基)噻唑‑4‑羧酸乙酯或2‑(4‑((5‑溴代戊基)氧基)苯基)噻唑‑4‑羧酸乙酯，其再分别与胺类反应生成目标产物。本发明合成方法简单安全，污染小，产品对丁酰胆碱酯酶和/或乙酰胆碱酯酶具有较强的抑制作用，可用于制备抗阿尔茨海默病药物。

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体涉及到一种2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法及其作为乙酰胆碱酯酶和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂的在阿尔兹海默病治疗中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病是一种常见于老年人中的脑神经退行性病变，其具有高发病率、高死亡率等特点，其死亡率仅次于心血管疾病、癌症和中风，已经成为了现代社会中最具威胁的疾病之一。根据文献报道，2010年世界上共有3600万人患有阿尔茨海默病，病预计人数将在2020年升至4230万人并在2040年达到8110万人。

阿尔茨海默病的发病机理目前尚不明确，近年来针对阿尔茨海默病的病因、病理以及相关的分子生物学研究，科学家们从不同角度提出了多种病因假说，其中具有代表性的假说有胆碱能学说、β淀粉样蛋白毒性作用、自由基氧化损伤、炎症病变、脑能量代谢障碍、基因缺陷与突变等。

胆碱能学说是目前比较令人信服的一种学说，人脑中的胆碱能系统与人的学习、记忆功能密切相关。研究发现患有阿尔茨海默病的病人的脑胆碱能神经系统受到了损害，导致脑内乙酰胆碱含量下降，从而造成病人的学习、记忆能力受损。

目前临床上广泛应用的乙酰胆碱酯酶抑制剂有化学合成药物如：他克林、多奈哌齐、利凡斯的明，以及天然产物如生物碱加兰他敏、石杉碱甲等。然而，现有的乙酰胆碱酯酶抑制剂只能提高乙酰胆碱的含量，不能阻止中枢胆碱能神经元的进行性退化死亡。随着病情发展，中枢胆碱能神经元发生进行性死亡，乙酰胆碱酯酶抑制剂的药效也会逐渐降低，同时这些药物还有一些毒副作用。因此，寻找低毒、高效的乙酰胆碱酯酶药物成为了目前研究的主要方向。

另外，研究表明，当阿尔茨海默病病情从轻度到重度期间，乙酰胆碱酯酶的活性仅有正常情况下的10-15％，然而相同情况下丁酰胆碱酯酶的活性则不发生改变，甚至会有所提高。该结果表明了丁酰胆碱酯酶在胆碱能的传输中有着重要的作用。丁酰胆碱酯酶抑制剂表现出的良好的抗阿尔茨海默病的活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有乙酰胆碱酯酶和/或丁酰胆碱酯酶抑制活性的2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法及其应用。

为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：本发明的一种2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物，其结构式如下：

其中，R选自C₈H₁₉N-,C₆H₁₅N-,C₄H₁₁N-,C₄H₉NO-,C₅H₁₂N₂-,C₆H₁₃N-,C₄H₉N-；n代表二溴烷烃的碳链长度，其中n＝1,2,3。

本发明的一种权利要求1所述的2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：