[发明专利]5-溴尿嘧啶的制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑溴尿嘧啶的制备方法，该方法以尿嘧啶为原料，在酸或酸/酸酐的作用下，将尿嘧啶与溴化试剂进行反应，即可；所述溴化试剂为1,3‑二溴‑5,5‑二甲基乙内酰脲；所述酸/酸酐是指酸和酸酐的混合物；所述酸或酸酐/酸中的酸均为有机酸；所述酸酐为有机酸酸酐；

技术领域

本发明涉及5-溴尿嘧啶的制备方法。

背景技术

5-溴尿嘧啶是制备帕博昔布的重要原料，该原料有商业供应，但是价格较高。

现有技术中，以尿嘧啶为原料，制备5-溴尿嘧啶的方法很多，但都存在一定的缺陷，具体见下表所示：

以上已报道的6种5-溴尿嘧啶的制备方法中存在原料昂贵、产率低、操作复杂、后处理困难、成本高、对设备要求高等缺陷。

Bromination at C-5of pyrimidine and C-8of purine nucleosides with 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoinTetrahedron Letters,53(26),3333-3336；2012中记载了如下所示反应：

该反应溶剂为DMF、DCM或乙腈时，温度较温和，收率高，可达到98％，但用到价格较为昂贵并且极具危险性的Me₃SiSO₃CF₃为催化剂，不使用催化剂时收率在86％～95％。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的5-溴尿嘧啶的制备方法中存在原料昂贵、产率低、操作复杂、后处理困难、成本高、对设备要求高等缺陷，而提供了一种5-溴尿嘧啶的制备方法。该制备方法以尿嘧啶为起始原料，工艺简便，生产周期短，收率较高且成本有所降低，可以适于工业化生产。

本发明提供了一种5-溴尿嘧啶的制备方法，其包含以下步骤，在酸或酸/酸酐的作用下，将尿嘧啶与溴化试剂进行反应，即可；所述溴化试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBH)；所述酸/酸酐是指酸和酸酐的混合物；所述酸为有机酸；所述酸酐为有机酸酸酐；

其中，所述的制备方法中，所述酸在本发明中既作催化剂又作溶剂使用，所述的有机酸可为适用于此类反应的有机酸，本发明特别优选醋酸和/或丙酸，所述醋酸和所述丙酸为无水醋酸和无水丙酸；

所述的制备方法中，所述的酸/酸酐中的酸酐可为用于吸收反应过程中水分的有机酸酸酐，本发明特别优选醋酸酐和/或丙酸酐；

其中，所述的制备方法中，所述尿嘧啶与所述酸的用量比，或所述尿嘧啶与所述酸/酸酐的用量比可为本领域该类反应的常规用量比，本发明特别优选0.8mol/L～1mol/L，进一步优选0.811mol/L。

所述酸/酸酐中，所述酸和所述酸酐的摩尔用量比例为1/18～1/8，优选1/15～1/10。其中，所述的制备方法中，所述反应的温度可为本领域该类反应的常规温度，本发明特别优选25℃～70℃，进一步优选50℃～60℃。

其中，所述的制备方法中，所述的溴化试剂的摩尔用量可为本领域该类反应的常规用量，本发明特别优选为尿嘧啶用量的0.5～1.5，优选0.6～1.2。

其中，所述的制备方法中，所述的反应时间可采用本领域中的常规检测方法(例如HPLC、TLC或NMR)进行监控，本发明优选TLC法进行监控。

其中，所述的制备方法中，所述反应结束后还可进行后处理；所述后处理优选稀释、抽滤及干燥。其中，所述稀释可采用本领域的常规稀释方式，优选用乙酸乙酯进行稀释；所述抽滤、干燥均可采用本领域的常规操作方式。