[发明专利]卤代尿嘧啶类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种如式2所示化合物的制备方法，包含以下步骤，溶剂中，将化合物1和PCl₅进行氯化反应，即可；其中，X为F、Cl、Br或I；所述溶剂选自SOCl₂、四氯化碳、1,2‑二氯乙烷、1,1,1‑三氯乙烷、三氯乙烯和1,1,2‑三氯乙烷中的一种或多种；该制备方法以5‑卤代尿嘧啶为起始原料，工艺简便，收率较高且对环境友好，可以适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及卤代尿嘧啶类化合物的制备方法。

背景技术

帕博昔布(Palbociclib)，是由美国辉瑞公司(Pfizer)研发，作为以内分泌治疗为基础的初始方案，与来曲唑合用于未接受过系统治疗的雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性(ER⁺/HER2^-)的绝经后妇女治疗晚期乳腺癌。

专利WO2014128588A1中报道了帕博昔布的合成路线如下所示：

该路线以2,4-二氯-5-溴嘧啶为起始原料，与环戊胺发生氨化得5-溴-2-氯-6-环戊基嘧啶，与巴豆酸发生Heck反应，再经内酰胺化成环得2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，经溴化得6-溴2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，再与2-氨基-5-(4-N-叔丁氧基羰基-1-N-哌嗪基)吡啶发生氨化得8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，经Heck反应生成6-(1-正丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，最后经酸性水解6位乙酰化，哌嗪脱Boc保护得到帕博昔布。该路线中2,4-二氯-5-溴嘧啶为重要的中间体。

目前报道的制备原料2,4-二氯-5-溴嘧啶的方法中，主要是对尿嘧啶的羰基进行氯化，氯化试剂主要用到三氯氧磷，反应收率一般在90％左右。但三氯氧磷为剧毒物质，对身体伤害性大；

另外，WO2011076419A1中记载了2,4-二氟-5-溴嘧啶的制备方法，采用了PCl₅作为氯化试剂，但仍无法革除剧毒试剂三氯氧磷作为溶剂的使用，反应温度高，在100℃以上，且收率不足90％，

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的2,4-二氯-5-溴嘧啶的制备方法存在的氯化试剂或溶剂毒性大、收率低、反应温度高等缺陷，而提供了一种卤代尿嘧啶类化合物的制备方法。该制备方法以5-卤代尿嘧啶为起始原料，工艺简便，收率较高且对环境友好，可以适于工业化生产。

本发明提供了一种如式2所示化合物的制备方法，包含以下步骤，溶剂中，将化合物1和PCl₅进行氯化反应，即可，

其中，X为F、Cl、Br或I中的一种；所述溶剂选自SOCl₂、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、三氯乙烯和1,1,2-三氯乙烷中的一种或多种。

其中，所述的氯化反应中，所述PCl₅和所述化合物1的摩尔用量比可为本领域的常规比例，本发明特别优选(2.3:1)～(3:1)，进一步优选(2.5:1)～(2.8:1)。

其中，所述的氯化反应中，所述化合物1和所述溶剂的用量比例可为本领域该类反应中的常规用量，本发明特别优选0.5mol/L～2mol/L，进一步优选0.6mol/L～1.8mol/L。

其中，所述的氯化反应的温度可为本领域该类反应的常规温度，本发明特别优选可使所述溶剂回流的温度。