[发明专利]吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种如式1所示化合物的制备方法，其包含以下步骤，水溶性有机溶剂中，60℃～85℃的温度下，在碱和催化剂的作用下，将化合物2和化合物3进行如下反应，即可；其中，所述催化剂为PdCl₂；其中，所述X为Br或I；R为H或C₁～C₃的烷基。

技术领域

本发明涉吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法。

背景技术

帕博昔布(Palbociclib)，是由美国辉瑞公司(Pfizer)研发，作为以内分泌治疗为基础的初始方案，与来曲唑合用于未接受过系统治疗的雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性(ER⁺/HER2^-)的绝经后妇女治疗晚期乳腺癌。化合物1为帕博昔布制备过程中的重要中间体。

目前，化合物1主要是通过化合物2制备而得，如下所示，

主要制备方法有：

以化合物3为原料制备化合物1的方法记载在中国专利文献 CN201510646418A中，如下所示，该反应以PdCl₂(Ph₃P)₂为催化剂，反应温度为90℃，收率为82％。

文献所报道合成化合物1的方法中，所使用的催化剂有Pd(OAc)2、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(MeCN)2、PdCl2(Ph3P)2，催化剂的用量在0.05当量。文献所报道方法收率普遍偏低，在80％左右；反应温度在65-90℃之间；反应时间偏长，在6h以上。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中化合物1制备过程中收率低，耗时长，温度高，对设备要求高等缺陷，从而提供了一种化合物1 的制备方法，该方法以化合物2和化合物3为原料，PdCl₂为催化剂，该方法收率高，对设备要求低，缩短了反应时间，同时减少了副产物的产生，有利于工业生产。

本发明提供了一种如式1所示化合物的制备方法，其包含以下步骤：水溶性有机溶剂中，60℃～85℃的温度下，在碱和催化剂的作用下，将化合物2 和化合物3进行如下反应，即可；其中，所述催化剂为PdCl₂；

其中，所述X为Br或I；R为H或C₁～C₃的烷基(甲基，乙基，丙基)。

其中，所述的制备方法中，所述反应时温度，根据本领域常识，所述反应的温度还应根据不同溶剂的沸点进行调整，如采用回流温度；所述温度优选65℃～75℃。

其中，所述的制备方法中，所述水溶性有机溶剂可为本领域适用于该类反应的常规溶剂，发明特别优选N-甲基-2-吡咯烷酮和/或四氢呋喃。

其中，所述的制备方法中，所述的碱可为本领域适用于该类反应的常规有机碱，本发明特别优选三乙胺(Et₃N)和/或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。

其中，所述的制备方法中，所述的所述催化剂和所述化合物2摩尔用量比例可为本领域该类反应的常规比例，本发明特别优选0.02～0.12，进一步 0.03～0.1，更优选0.03～0.05。

其中，所述的制备方法中，所述化合物2和所述水溶性有机溶剂用量可为本领域该类反应的常规比例，本发明特别优选0.5mol/L～0.8mol/L，进一步优选0.724mol/L。