[发明专利]一种多拉司琼异构体或其盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种式I所示的多拉司琼异构体或其盐的制备方法，该方法以式II化合物为原料，通过与RSO₂X或CF₃COY在溶剂中发生酯化反应，再将制得的化合物与式Ⅳ化合物进行取代反应，得到式Ⅰ的多拉司琼异构体或其盐。本发明定向合成的多拉司琼异构体杂质，可以用于检测多拉司琼原料药或其制剂中该杂质的含量，对多拉司琼工业化生产中的质量监控和标准研究具有重要意义。本发明的方法与现有制备方法相比，具有工艺原料易得、合成路线短、产品纯度高、反应条件温和等优点。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，更具体地讲，涉及多拉司琼异构体杂质或其盐的制备方法。

背景技术

多拉司琼(Dolasetron mesylate)是一种高度选择性5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂，由德国Hoechst Marion Roussel公司研发成功，本品口服和静脉注射对防治癌症化疗引起的恶心或呕吐均有效。5-HT₃受体拮抗剂联用地塞米松或其他皮质激素对预防癌症化疗引起的急性呕吐是最有效的复合治疗方案。美国FDA建议，本品也可用于预防和治疗术后恶心或呕吐。

目前，关于多拉司琼合成工艺的文献报道较少，欧洲专利EP0329902对多拉司琼的合成方法进行了阐述。根据该专利公布的合成路线，式17的化合物经硼氢化钠还原制备式18的化合物，这步反应受桥环以及船式构象的影响，还原后羟基优势构象处于直立键；但受反应条件的影响，在还原过程中可能产生羟基处于平伏键的异构体，从而导致后续式Ⅱ的中间异构体杂质的产生，如下图所示：

式Ⅱ的化合物和其异构体杂质都可以与吲哚-3-甲酸反应，因而根据该路线制备多拉司琼时，会导致多拉司琼异构体杂质(式Ⅰ化合物)的产生，从而影响产品质量，存在较大的安全隐患。

关于多拉司琼的异构体杂质的研究文献很少。专利CN102180878首次公开了式I的多拉司琼异构体杂质，并对其异构体杂质的制备方法进行了详细的描述。该专利的制备方法中，关键步骤在于式(1)的中间体的制备，为得到式(1)的中间体，该专利提供了两种路线，第一条路线需要3步，但是其氢化还原的步骤容易生成与多拉司琼相同构型的杂质，针对该问题，第二条路线设计将生成的与多拉司琼相同构型的杂质用Mitsunobu反应实现直立键羟基的构型翻转，共经过5步反应得到式(1)的中间体。这两种方法都存在反应步骤长和纯度低的不足。

鉴于式I的多拉司琼异构体杂质用现有合成方法具有一定的不足，而其在原料药以及制剂产品检测中又极具重要性，本发明旨在对此杂质的制备方法进行研究，从而为多拉司琼的工艺研究指明方向并保证产品质量和用药安全。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种式I的多拉司琼异构体杂质或其盐的制备方法。本发明的方法所使用的原料易得，合成路线短，产品纯度高。

本发明的一种式I的多拉司琼异构体杂质或其盐的制备方法包括以下步骤：

1)式II的化合物或其盐与RSO₂X或CF₃COY进行酯化反应，得到式III的中间体；

2)式III的中间体再与式IV的化合物进行取代反应，得到式I的多拉司琼异构体杂质或其盐；

其中，式II的化合物的盐和式I的化合物的盐分别独立的选自氢卤酸盐、硝酸盐、硫酸盐、四氟硼酸盐、草酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或樟脑磺酸盐；所述氢卤酸盐包括氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐；

R1＝RSO₂或CF₃CO；