[发明专利]一种奥希替尼中间体及其制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，具体涉及奥希替尼中间体及其制备方法。本发明提供的奥希替尼中间体，式C化合物，结构式如下：R为烷基或芳基；R₁为烷基，较优选地，为甲基。将式C化合物水解后，与式E化合物经缩合反应制备化合物F，其中，R为烷基或芳基。R₁为烷基，较优选地，为甲基。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及奥希替尼中间体及其制备方法。

背景技术

阿斯利康的Tagrisso(osimertinib，奥希替尼，AZD9291)，用于治疗携带EGFRT790M突变、且EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗无效的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，于2015年11月13日以加速批准的方式在美国被批准，AZD9291的结构式见如下：

奥希替尼的物质专利为WO2013014448(申请人：阿斯利康)，该专利不仅对奥希替尼进行了保护而且公开了奥希替尼的合成路线。发明人对其合成工艺进行了复核，发现化合物1和2的缩合反应收率90％-95％，化合物3和三甲基乙二胺的亲核取代反应收率75-80％，导致化合物4的总收率67.5％-76％。因此，参照阿斯利康专利制备奥希替尼中间体4，收率不高。

苏州东南药业股份有限公司于2015年5月11申请的中国专利CN104817541A公开了一种AZD9291的合成方法及其关键中间体，将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺经Boc酸酐保护，得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯,再与N,N,N’-三甲基乙二胺反应，得到4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯，随后经过还原得到2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺，之后与丙烯酰氯反应完，并直接脱Boc保护基得到2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺,最后与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚反应，得到AZD9291。

苏州明锐医药科技有限公司于2015年6月16日申请的中国专利CN104910049A公开了一种可用于制备AZD9291(I)的中间体N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-甲脒]苯基-2-丙烯酰胺(II)及其制备方法。其制备步骤包括：以2-氟-4-甲氧基苯胺为起始原料，经酰胺化、取代、硝化、还原和胍基化反应制得N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-甲脒]苯基-2-丙烯酰胺(II)。该发明还揭示了一种通过式II化合物与(2E)-3-二甲基氨基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-丙烯-1-酮(III)经环合反应制备AZD9291的方法，即式II化合物与(2E)-3-二甲基氨基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-丙烯-1-酮在催化剂作用下发生环合反应制得AZD9291，

北京康立生医药技术开发有限公司于2015年12月25日申请的中国专利CN105601620A公开了一种甲磺酸迈瑞替尼(奥希替尼)的制备方法，以N-苄氧羰基-2-甲氧基-4-氟-5硝基苯胺为起始原料，与N，N’，N’，-三甲基乙烷-1，2-二胺发生胺解，得到N-苄氧羰基-2-甲氧基-4-[2-二甲胺乙基甲基胺]-5-硝基苯胺；在铁粉的作用下被还原，得到[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-苄氧酰胺基]苯胺；在碱性条件下与丙烯酰氯发生取代，得到N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-苄氧酰胺基]苯基丙-2-酰胺；催化氢化脱苄基得到[2-甲氧基-4-[2-二甲胺乙基-(N-甲基)-胺]-5-丙烯酰胺基]苯胺；在无水碳酸钾存在下与2-氯-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶发生取代反应，得到N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺]苯基]丙-2-酰胺，最后化合物在乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中制备成目标化合物N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺]苯基]丙-2-酰胺的甲磺酸盐，反应路线如下：