[发明专利]一种6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种他唑巴坦中间体——6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，是目前临床应用效果最好的β-内酰胺酶抑制剂之一，具有稳定性高、活性低、毒性低、抑酶活性强等特点。1992年，他唑巴坦的复方药物他唑巴坦/哌拉西林(1:8)首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。

目前他唑巴坦的合成方法，大部分厂家以6-APA为原料，先后经过溴代、氧化、羧基保护、还原、热裂解、氯甲基化、叠氮化、双氧化、环合加成、脱保护等步骤制得他唑巴坦，如化学反应方程式1所示。在上述反应过程中，羧基保护生成6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物3)在整个反应中非常重要。

目前文献报道的他唑巴坦中间体——6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物的合成方法有两种：(1)用对甲氧基苄基氯保护；(2)用二苯基重氮甲烷或者类似物保护。目前应用较多的为第二种方法，该方法的关键在于二苯基重氮甲烷的合成。二苯基重氮甲烷的合成方法据文献报道有氧化汞法、电解二氧化锰法、氯胺-T法、过氧乙酸法等。由于氧化汞法、电解二氧化锰法对环境污染比较大，氯胺-T法成本太高，所以目前工业化大生产大多采用过氧乙酸法制备二苯基重氮甲烷。

但是过氧乙酸法(如反应方程式2所示)制备二苯重氮甲烷有如下缺点：

(1)过氧乙酸性质特别不稳定，遇热剧烈分解，甚至发生爆炸，在生产和储存过程中是一巨大隐患。

(2)过氧乙酸的制备需要乙酸，制备过程中也产生乙酸，乙酸中含有羧基，生成的二苯重氮甲烷会和乙酸的羧基反应，生成大量副产物(如反应方程式3所示)，导致产品质量差，收率低(反应过程中经TLC检测，产生一个比较大的杂质，经验证确定为二苯重氮甲烷和乙酸反应产生的)。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物的制备方法。该方法以丙酮作为催化剂，二苯甲酮腙在酸性条件下由KMnO₄氧化反应生成二苯重氮甲烷的反应液，然后滴入6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物(化合物2)中得到产物。该方法具有方法简单、使用安全环保、产物纯度高、收率高等优势。

本发明的技术方案是：一种6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物的制备方法，其特征是，

(1)将二苯甲酮腙加入水、丙酮(催化剂)和二氯甲烷的混合体系中，降温至-5～5℃加入无机酸，再维持-5～5℃分批加入固体高锰酸钾，加毕保温反应1～5h；反应完成后，经抽滤，静置分层，有机层经碳酸氢钠溶液洗和水洗后，得到高纯度的二苯重氮甲烷溶液备用；

(2)将6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物加入到二氯甲烷和丙酮的混合溶剂中，降温至-5～5℃滴加上述步骤(1)的二苯重氮甲烷溶液，滴毕保温反应1～5h；反应完成后经碳酸氢钠溶液洗和水洗后，减压蒸干，再经有机溶剂打浆得到产物。

反应方程式如下所示。

优选的，所述步骤(1)的无机酸为硝酸、硫酸等。

优选的，所述步骤(1)二苯甲酮腙、丙酮、高锰酸钾和无机酸的摩尔比为1:1～4:1～3:0.5～1.0。

优选的，所述步骤(2)6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物和二苯甲酮腙的摩尔比为1:1.02～1.20。

优选的，所述步骤(1)中水和二氯甲烷的体积比为10：3～5。

优选的，所述步骤(2)二氯甲烷和丙酮的体积比为10：8～12。

优选的，所述步骤(2)打浆用有机溶剂为甲苯和石油醚的混合溶剂，体积比10：8～12。加入混合溶剂后30～50℃打浆0.5～2h，然后降温至0～5℃，抽滤，烘干，得到产物。

本发明的有益效果是：

(1)丙酮作为反应的催化剂，可以与二苯甲酮腙生成一种活性中间体，再在酸性条件下加入氧化剂KMnO₄后可以容易地转化为二苯重氮甲烷。因而，本发明可以将性质极不稳定的过氧乙酸转变为温和的高锰酸钾，反应的安全性大大提高，且提高了产物纯度和收率；

(2)本发明第一步反应的反应液经简单洗涤后，可以直接滴加入6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物中得到产物，简化了反应步骤；