[发明专利]一种索玛鲁肽的合成方法

说明书

本发明涉及一种索玛鲁肽的合成方法，该方法采用固液相相结合的方法合成索玛鲁肽产品，采用16+6+9片段的合成方式，同时开展3个片段的合成，大大缩短了产品的合成时间，同时通过对His‑Ala‑Glu‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Val‑Ser‑Ser‑Tyr‑Leu‑Glu‑Gly、Gln‑Ala‑Ala‑N6‑[N‑(17‑carboxy‑1‑oxoheptadecyl‑L‑γ‑glutamyl[2‑(2‑aminoethoxy)ethoxy]acetyl[2‑(2‑aminoethoxy)ethoxy]acetyl]‑Lys‑Glu‑Phe、Ile‑Ala‑Trp‑Leu‑Val‑Arg‑Gly‑Arg‑Gly‑OH等合成因子的分步解析，降低了固相合成中困难肽序的合成、解决了固相合成中批量放大的困难、提高了合成效率、由于采用液相片段合成使的纯化难度有效的降低、同时大大降低了生产成本。本发明方法可以实现缩短40%的合成时间、降低物料成本、减少缺失肽、杂肽的产生数量，适合工业化大生产。

技术领域

本发明为多肽合成制备领域，特别涉及索玛鲁肽的合成制备方法。

技术背景

索玛鲁肽是诺和诺德公司正在开展III期临床试验的新型治疗糖尿病药物，每周注射一次剂量为1.0 mg，疗效极其优秀，同时也在开展口服索玛鲁肽制剂（40mg规格）的临床试验，并取得了一定成效，如果索玛鲁肽的口服制剂开发成功，必将大大改善糖尿病患者的生活质量。

目前仅有一篇文献报道了该产品的合成方法，PCT Int. Appl., 2015055801, 23Apr 2015 （US20150111826）。该专利报道了直接固相合成索玛鲁肽的方法，然而，由于肽链上Lys[[N6-[N-(17-carboxy(R3)-1-oxoheptadecyl-L-γ-glutamyl[2-(2-aminoethoxy)ethoxy] acetyl[2-(2-aminoethoxy) ethoxy]acetyl] ]基团的存在，使得后续的氨基酸在偶联的时候十分困难，往往导致偶联不完全，缺失肽、杂肽大量产生，这样的工艺产生的杂质是很难除去的。索玛鲁肽的现有合成方法存在操作繁琐，需多步纯化，合成周期长，废液多，不利于环保，需花费大量乙腈，成本高昂以及不利于大规模生产的缺点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供了一种新的索玛鲁肽的合成方法，该方法采用固液相相结合的方式进行该产品的合成，16肽片段、6肽片段、9肽片段同时进行合成，利用固相法常规中长肽链合成的优势、结合液相片段法合成的优势、利用液相最终缩合片段获得产品。

本发明索玛鲁肽的结构式如下：

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种索玛鲁肽的合成方法，其特点是：包括如下步骤：

A、片段缩合成各类索玛鲁肽中间体，氨基酸保护基在下面赋予种类：

（1）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-R3的合成；

（2）Fmoc-Lys[[N6-[N-(17-carboxy(R3)-1-oxoheptadecyl-L-γ-glutamyl[2-(2-aminoethoxy)ethoxy] acetyl[2-(2-aminoethoxy) ethoxy]acetyl] ]-OH的合成；

（3）R-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(17-carboxy(R3)-1-oxoheptadecyl-L-γ-glutamyl[2-(2-aminoethoxy)ethoxy] acetyl[2-(2-aminoethoxy) ethoxy]acetyl]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成；