[发明专利]还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束、其制备方法与应用有效
申请号: | 201611099081.0 | 申请日: | 2016-12-04 |
公开(公告)号: | CN106581691B | 公开(公告)日: | 2019-09-10 |
发明(设计)人: | 钟志远;程茹;钟平 | 申请(专利权)人: | 苏州大学 |
主分类号: | A61K47/59 | 分类号: | A61K47/59;A61K31/537;A61K9/107;C08J3/03;C08G64/42;C08G64/30;C08G64/18;A61P35/00;C08L69/00 |
代理公司: | 苏州创元专利商标事务所有限公司 32103 | 代理人: | 陶海锋;孙周强 |
地址: | 215123 江苏省*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 还原 响应 靶向 聚乙二醇 聚碳酸酯 美登素 胶束 制备 方法 应用 | ||
1.一种还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束,由两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药和末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药在缓冲液中自组装得到;
所述两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药聚合物的化学结构式如下:
其中,R2选自以下基团中的一种:
;
所述末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药的化学结构式如下:
其中,R1选自以下基团中的一种:
;
R2选自以下基团中的一种:
;
所述n为68~454,x为20~80,y为3~15;
R为靶向分子,选自抗体分子、多肽分子、糖分子或者生物小分子。
2.权利要求1所述还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束,其特征在于:所述还原响应的靶向聚碳酸酯美登素前药胶束中,末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药的质量百分数大于0小于等于60%;所述缓冲液为磷酸缓冲液;所述还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束的粒径为30~150纳米;所述还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束中,美登素的载药量为2~60 wt.%。
3.权利要求1所述还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束的制备方法,包括以下步骤:
(1)在聚乙二醇引发剂存在下,开环共聚合二硫吡啶碳酸酯和含有R2基团的碳酸酯单体得到两亲性生物可降解聚乙二醇-聚碳酸酯;然后两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯与巯基化的美登素进行巯基-二硫交换反应得到两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药;所述R2基团选自以下基团中的一种:
;
(2)在官能化聚乙二醇引发剂存在下,开环共聚合二硫吡啶碳酸酯和含有R2基团的碳酸酯单体得到末端官能化的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯;然后将末端官能化的聚乙二醇-聚碳酸酯采用溶剂置换法制备得到末端官能化的聚乙二醇-聚碳酸酯胶束,接着将末端官能化的聚乙二醇-聚碳酸酯胶束与靶向分子进行加成反应得到末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯;最后末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯与巯基化的美登素进行巯基-二硫交换反应得到末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药;所述R2基团选自以下基团中的一种:
;
(3)将两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药和末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药在缓冲液中自组装得到还原响应的带有靶向分子的聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束。
4.根据权利要求3所述还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束的制备方法,其特征在于:
步骤(1)具体为,在氮气环境中,二硫吡啶碳酸酯、含有R2基团的碳酸酯和聚乙二醇溶解在第一溶剂中,然后加入第一催化剂,于密闭反应器中,进行开环共聚合反应,得到两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯;在氮气环境中,将两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯和巯基化美登素溶解在第二溶剂中,加入第二催化剂,在密封反应器中,进行巯基-二硫交换反应,然后透析得到两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药;
步骤(2)具体为,在氮气环境中,二硫吡啶碳酸酯、含有R2基团的碳酸酯和官能化聚乙二醇溶解在第三溶剂中,并向其中加入第三催化剂,于密闭反应器中,进行开环共聚合反应,得到末端官能化的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯;在氮气环境中,将靶向分子加入末端官能化的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯胶束水溶液中进行加成反应,然后透析、干燥得到末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯;然后在氮气环境中,将末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯和巯基化美登素溶解在第四溶剂中,加入第四催化剂,在密封反应器中,进行巯基-二硫交换反应,然后透析得到末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药;
步骤(3)具体为,将两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药与末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药分别溶解于第五溶剂中,混合后滴加缓冲液,然后透析得到还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束。
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