[发明专利]还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束、其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种聚合物前药及其应用，具体涉及一种还原响应的靶向的聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药、其制备方法及在制备肿瘤靶向治疗药物中的应用，属于医药材料领域。

背景技术

恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的主要杀手，其发病率和死亡率正呈逐年上升的趋势。目前肿瘤治疗方法主要包括外科手术切除、辐射治疗和化疗。这些治疗手段存在明显的不足：治疗过程中会对机体正常组织造成不可逆转的损害，产生严重的毒副作用，给患者带来极大的痛苦。美登素是一强效的微管蛋白抑制剂，对很多恶性肿瘤如乳腺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤以及肺癌均有很强的杀伤能力。曲妥珠单抗-美登素抗体偶联物（T-DM1）在2013年获得FDA批准用于晚期HER2阳性乳腺癌的治疗。目前已经有接近十种基于美登素的抗体药物偶联物进入不同阶段的临床试验研究。尽管抗体药物偶联物具有很优异的肿瘤靶向能力和抗肿瘤治疗效果，但要进一步市场化还是遭遇到了一些根本性的挑战，如很难规模化生产，成本过高，肿瘤细胞摄取效率低，潜在的免疫反应以及抗癌药物含量过低等。此外，T-DM1也可能导致一些不良反应如恶心、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、心脏损害和间质性肺疾病。

在过去的几十年中，聚合物前药从被提出至今已发展为一种被科学家们广泛认可的能够有效用于肿瘤治疗的纳米药物。值得注意的是，目前已经有一些高分子前药进入到了不同阶段的临床试验，如聚谷氨酸衍生化的紫杉醇（Xyotax，Opaxio）以及聚甲基丙烯酸羟丙酯衍生化的多柔比星（PK1，PK2）等。但是，上述聚合物前药由于缺乏对肿瘤的特异性选择以及抗癌药物释放过慢，其临床试验治疗效果并不如人意，导致无法临床应用。因此，开发具有肿瘤靶向性、能在肿瘤部位快速释放抗癌药物，并且具有良好生物可降解性的聚合物前药对肿瘤治疗研究意义重大。

发明内容

本发明的目的是提供还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束及其制备方法，具有靶向性，两亲性和生物可降解性，由其可制备纳米药物，能够显著提高药物的水溶性、增强药物在循环过程中的稳定性、改善药物药代动力学行为以及提高药物生物利用度；可在制备恶性肿瘤比如黑色素瘤靶向治疗药物中应用。

为达到上述目的，本发明具体的技术方案为：一种还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束，由两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药和末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药在缓冲液中自组装得到；

所述两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药的化学结构式如下：

其中，R2选自以下基团中的一种：

；

所述末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药的化学结构式如下：

其中，R1选自以下基团中的一种：

；

R2选自以下基团中的一种：

；

所述n为68～454，x为20～80，y为3～15；

R为靶向分子，选自抗体分子（Rituximab、trastuzumab、cetuximab、 bevacizumab等）、多肽分子（cRGD、iRGD、GE11、cNGQ等）、糖分子（半乳糖、透明质酸等）或者生物小分子（叶酸、生物素等）。

本发明中，由两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药和末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药在磷酸缓冲液（10 mM, pH 7.4）中自组装得到还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束；末端键合靶向分子的两亲性生物可降解聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药在整个胶束中的比例范围为0～60 wt.%，不包括0；采用两种聚合物前药混合得到的胶束对肿瘤具有良好的靶向性能。

上述技术方案中，两亲性生物可降解的聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药、末端键合靶向分子的两亲性生物可降解聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药聚合物中，R2单元和二硫吡啶碳酸酯单元呈无规排列。两种聚合物的分子量范围均为9500～28000 g/mol；为了增加胶束稳定性，提高药物组装水平以及释放效率，两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药与末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药除了末端键合的靶向分子外链段组成一致，两者按一定比例自组装得到还原响应的靶向聚碳酸酯美登素前药胶束。

上述技术方案中，所述还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束的粒径为30～150纳米，美登素的载药量约为2～60 wt.%。