[发明专利]一种沙格列汀中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种沙格列汀中间体的制备方法，即(1S,3S,5S)‑3‑(氨基羰基)‑2‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑甲酸叔丁酯的制备方法，属于化学合成领域，包括如下步骤：在二氯甲烷溶剂中，手性催化剂作用下，(S)‑1‑N‑叔丁氧羰基‑2,3‑二氢‑2‑吡咯甲酰胺进行Simmons‑Smith环丙烷化制备(1S,3S,5S)‑3‑(氨基羰基)‑2‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑甲酸叔丁酯，反应温度为‑30～40℃，反应时间为1～48h。本发明具有路线短、操作简便、无污染和易于工业化生产的特点，是一种非常经济、简便的方法。

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及一种沙格列汀中间体的制备方法，即(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法。

背景技术

(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(CAS号：361440-67-7)是合成治疗糖尿病手性药物沙格列汀(商品名为Onglyza)的重要中间体，其化学式如下：

沙格列汀产品由百时美施贵宝公司上市。该药物的重要优势是使用方便，不良反应少，低血糖风险低和不引起体重增加，具有很好的市场前景(chemical review，2011,111,6557-6602.)。

(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的合成一般采用(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯为原料(如反应式1，国际专利PCTInt.Appl.,2005106011,10 Nov 2005)，通过与二乙基锌和氯碘甲烷反应引入手性三元环，产生的顺反异构体比例大概为1:1，接着通过甲胺水溶液反应，分离出所需要的顺式结构，再通过两步反应得到目前产物。该路线使用易自燃的二乙基锌和价格比较贵的氯碘甲烷，最大的缺点是生成1:1的顺反结构，造成原料的利用率只有50％。另外，该专利中也报道了(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺为原料直接与二乙基锌和碘甲烷反应制备(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(如反应式2)。同样该路线的缺点是使用易自燃的二乙基锌和价格比较贵且毒性很大的碘甲烷，最大的缺点也是生成1:1的顺反结构，造成原料的利用率只有50％。

反应式1：

中国专利报道了一种沙格列汀中间体的制备方法(201310124347.2)(如反应式3)，但路线太长，顺反异构比例为1:1。

反应式3：

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备工艺简便、反应条件温和、成本低、产品得率高的沙格列汀中间体即(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，以克服现有技术中存在的上述缺陷。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种沙格列汀中间体的制备方法，包括如下步骤：在二氯甲烷溶剂中，手性催化剂作用下，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺进行Simmons-Smith环丙烷化制备(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯，反应温度为-30～40℃，反应时间为1～48h，该反应式如下：

所述手性催化剂为1,8-二氮杂萘双席夫碱衍生物，结构如下：

其中，R为邻、间或对位的氟、氯、溴、氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。

本发明还具有以下附加技术特征：