[发明专利]一种制备高纯度哮喘药普仑司特的新方法

说明书

本发明公开了一种制备高纯度哮喘药普仑司特的新方法，涉及药物有机合成技术领域，以8‑氨基‑4‑氧代‑2‑四唑‑5‑基‑4H‑1苯并吡喃盐酸盐为反应原料，先与碱性物质经中和和成盐反应生成中间体，所得中间体在非极性溶剂中与对苯丁氧基苯甲酰氯发生酰胺化反应，即制得普仑司特。本发明整个过程简单，洁净，易于控制，使得到的粗品纯度即达99％以上，且经一次提纯后即可达到99.9％以上。

技术领域：

本发明涉及药物有机合成技术领域，具体涉及一种制备高纯度哮喘药普仑司特的新方法。

背景技术：

普仑司特是由日本小野公司开发，仅选择性抑制白三烯受体，对花生四烯酸代谢酶几乎无影响，同时对乙酰胆碱、5-羟色胺等也无拮抗作用，在临床应用上对特应型哮喘和其他类型的支气管哮喘均有良好的治疗效果。

目前国内外普遍采用的商业化生产普仑司特的方法主要有两种：第一种方法是以3′-(4-(4-苯丁氧基)苯甲酸胺)-2′-羟基苯乙酮(PBHA)为原料，在极性溶剂中，强碱存在下与四氯唑甲酸乙酯发生酯酮缩合反应，再在酸性条件下闭环生成普仑司特；第二种方法是以8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1苯并吡喃盐酸盐起始，缚酸剂存在下与对苯丁氧基苯甲酰氯发生酰胺化反应，从而制得普仑司特。

第一种方法需要用大量且难回收套用的极性溶剂和大量的强碱，生产过程产生大量废液、废渣和废水，且由于物料一直处于强碱，强碱闭环条件下导致得到的普仑司特粗品含量很低，需要多次提纯才能达到99.5％以上；第二种方法具有上述方法的同样问题，由于AOTH中含有盐酸，反应过程中需要首先用缚酸剂中和盐酸，使氨基游离出来，才能与酰氯发生酰胺化反应，反应过程中不断生产的氯化氢仍然需要缚酸剂及时去除才能使反应继续进行，粗品纯度仅80-85％，不仅需要多次提纯，操作繁琐，且成本很高。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种操作简单、三废产生量少的制备高纯度哮喘药普仑司特的新方法。

本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：

一种制备高纯度哮喘药普仑司特的新方法，以8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1苯并吡喃盐酸盐为反应原料，先与碱性物质经中和和成盐反应生成中间体，所得中间体在非极性溶剂中与对苯丁氧基苯甲酰氯发生酰胺化反应，即制得普仑司特。

所述碱性物质为无机碱或有机碱。

所述无机碱选自氢氧化钠、氨水中的一种。

所述有机碱选自吡啶、三乙胺中的一种。

所述非极性溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种。

以三乙胺为例，反应路线如下：

反应原理：8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1苯并吡喃盐酸盐与三乙胺反应的目的，一方面是利用三乙胺中和反应原料结构中的氨基盐酸盐，将氨基游离出来；另一方面是通过三乙胺使反应原料结构中四氮唑转化为三乙胺盐。这样所得中间体在与对苯丁氧基苯甲酰氯发生酰胺化反应时，反应生成的氯化氨能及时与三乙胺中和生成三乙胺盐酸盐，以起到缚酸剂的作用。

本发明的有益效果是：本发明利用8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1-苯并吡喃盐酸盐(AOTH)中四唑基的弱酸性，不同于其它发明中有机酸与氨基成盐，用三乙胺与之成盐，使氨基游离出来，在AOTH的三乙胺盐与酰氯反应制备普仑司特过程中，反应生成的氯化氨及时与三乙胺中和生成三乙胺盐酸盐，分子内的三乙胺起到缚酸剂的作用，整个过程简单，洁净，易于控制，使得到的粗品纯度即达99％以上，且经一次提纯后即可达到99.9％以上。

具体实施方式：