[发明专利]一种酮洛芬的制备工艺

权利要求书

1.一种酮洛芬的制备工艺，其特征在于：包括如下步骤：

第一步：4-乙酰氨基二苯甲酮的制备：

以苯甲酰氯与乙酰苯胺为原料，在溶剂中经酰化反应合成4-乙酰氨基二苯甲酮，所用的催化剂为三氯化铝，溶剂选择二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚，乙醚，二硫化碳，硝基苯，氯仿；

第二步：2-乙酰氨基-5-苯甲酰基-苯乙酮的制备：

上述4-乙酰氨基二苯甲酮与乙酰氯在非极性溶剂中经酰基化反应合成2-乙酰氨基-5-苯甲酰基-苯乙酮，所用催化剂为三氯化铝，溶剂选择二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚，乙醚，氯仿，二硫化碳，硝基苯；

第三步：2-乙酰基-4-苯甲酰基苯胺的制备：

在酸性条件下脱保护合成2-乙酰基-4-苯甲酰基苯胺，选用酸为盐酸或者硫酸，pH控制在2以下，温度控制在70-80℃，溶剂选择甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二氧六环，四氢呋喃，乙腈；

第四步：3-乙酰基二苯甲酮的制备：

上述2-乙酰基-4-苯甲酰基苯胺经重氮化还原合成3-乙酰基二苯甲酮，还原剂选择甲醇、乙醇、异丙醇，还原温度控制在70-80℃ ；重氮化酸选择盐酸，硫酸，冰醋酸；

第五步：酮洛芬的制备：

上述3-乙酰基二苯甲酮在碱性条件下与氯乙酸乙酯反应合成α,β-环氧酸酯，碱性条件水解，酸性条件下脱羧，氧化制得酮洛芬，碱选择甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，氨基钠，氧化剂选择双氧水。

2.根据权利要求1所述的酮洛芬的制备工艺，其特征在于：所述第一步具体操作如下：苯甲酰氯，乙酰苯胺，催化剂无水三氯化铝的摩尔比为1:1:1.01-1.1，付克酰基化的温度为0℃至室温，反应时间5-7h，反应结束后，用稀盐酸焠灭反应。

3.根据权利要求1所述的酮洛芬的制备工艺，其特征在于：所述第二步具体操作如下：4-乙酰氨基二苯甲酮，乙酰氯，催化剂无水三氯化铝的摩尔比为1：1.05:1.1，付克酰基化的温度为0℃至回流，反应时间5-7h，反应结束后，用冰稀盐酸焠灭反应。

4.根据权利要求1所述的酮洛芬的制备工艺，其特征在于：所述第三步具体操作如下：2-乙酰氨基-5-苯甲酰基-苯乙酮溶于醇中，加入40％稀盐酸或者稀硫酸中回流反应2-4h，饱和碳酸钠或者碳酸氢钠中和至pH至9-10。

5.根据权利要求1所述的酮洛芬的制备工艺，其特征在于：所述第四步具体操作如下：2-乙酰基-4-苯甲酰基苯胺溶于浓盐酸中，质量比为1:4，在-10℃--5℃滴加等摩尔量的亚硝酸钠溶液，滴加过程中温度不超过-5℃，30分钟滴完，滴加完毕，保温反应1-2h,之后加入还原剂甲醇，乙醇或者丙醇，在60-80℃下反应2h。

6.根据权利要求1所述的酮洛芬的制备工艺，其特征在于：所述第五步具体操作如下：3-乙酰基二苯甲酮，氯乙酸乙酯以及乙醇钠的摩尔比为1:1.05：1.1，溶于无水乙醇，室温下，搅拌下，滴加乙醇钠的乙醇溶液,滴加完毕，回流2-3h,冷却至室温，加入30％的氢氧化钠溶液搅拌12h，用盐酸调至pH为2，回流脱羧1-2h后，温度降至室温，乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，残渣加入冰醋酸，5％摩尔量的Amberlyst 15,1.5摩尔量的双氧水，90℃反应8-10h。