[发明专利]一种酮洛芬的制备工艺

说明书

本发明公开了一种酮洛芬的制备工艺，所述方法以苯甲酰氯和乙酰苯胺为起始原料，经酰化、酰基化、脱保护、水解、重氮化还原、Darzens反应，氧化等步骤制备酮洛芬。本发明的原料价格便宜易得，工艺容易实现，反应无危险工艺，收率高，反应条件温和，操作简便，对设备要求低。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种酮洛芬的制备工艺。

背景技术

酮洛芬(Ketoprofen，KP)又名酮基布洛芬、苯酮苯丙酸、优布芬、优洛芬或Profenid，化学名为α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸〔2-(3-Benzoylphenyl)propanoic acid[CAS:22071－15－4]〕，是由法国R hone-Poulenc公司化学家Farge、Messer和Moutounier于1967年开发的优良的2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物。其作用机制主要是通过抑制体内环氧合酶(COXs)、脂氧化酶(LOXs)的生物活性，从而抑制致炎物质前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)的合成，具有对抗缓激肽释放、清除羟自由基以及稳定溶酶体膜活性，从而产生良好的解热、镇痛和抗炎作用，并增强其外周止痛效果。临床研究表明，酮洛芬作为重要的非甾体抗炎药物，与同类药物相比，具有剂量小、疗效高、耐受性好和毒副作用轻微等显著优点，成为治疗类风湿性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、强硬性脊椎炎以及痛风的理想药物，广泛适用于治疗痛经、牙痛、术后疼痛、癌性疼痛和神经炎、红斑狼疮、咽喉及支气管炎等疾病，对软组织受伤的治疗效果更好。

本发明之前，酮洛芬的合成方法报道的很多。我们对专利CN:95109877.2；中国医药工业杂志，2004,35(9)：520-521；中国药物化学杂志，2000，36：127-128。报道合成工艺进行了仔细研究，设计了开发了酮洛芬的新的制备工艺。

(1)专利CN:95109877.2具体路线如下：

A:1、2、OH^-1，3、H⁺

B:1、NaNO₂,HBF₄,2、18-C-6/CHCl₃,Cu₂O,H₃PO₂

该工艺经α-卤代丙酰化(或先丙酰化再卤化)、缩酮、重排、水解、重氮化脱氨基反应，得酮洛芬产品，总收率49.8％。其独特之处在于氨基(保护)的引入，增强了羰基的间位定位作用，使得1，2-芳基迁移重排的收率得到显著提高。该工艺原料易得，操作简便，收率高。但是该工艺反应步骤长，需要用到酮洛芬锌作为催化剂，反应相对复杂。

(2)文献中国药物化学杂志，2000，36：127-128。具体路线如下：

该工艺经间溴苯甲酸为原料，酰化，格氏反应，Darzens反应，脱羧，氧化反应，得酮洛芬，总收率32％。其独特之处在于应用darzens反应，脱羧合成醛，然后氧化合成酮洛芬。该工艺的关键是合成3-乙酰基二苯甲酮。该工艺路线较短，但是用到格氏反应，危险性较高。同时该路线收率较低。

(3)文献中国医药工业杂志，2004,35(9)：520-521。具体路线如下：

该工艺以对硝基苯乙酮为原料，经羰基保护，缩合，脱保护，还原，重氮化还原合成3-乙酰基二苯甲酮，最后经Darzens反应，水解，脱羧，氧化一锅法制得酮洛芬。该工艺的收率达到44.6％。该工艺路线较以上两个工艺有了很大的改善，但是该工艺所用原料比较昂贵，反应路线较长，总收率较低。

发明内容