[发明专利]一种右兰索拉唑单晶及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种(R)‑2‑[[[3‑甲基‑4‑(2，2，2‑三氟乙氧基)‑2‑吡啶基]甲基]‑亚磺酰基]‑1H‑苯并咪唑(右兰索拉唑)的单晶晶体的工业化制备方法，含水量小于0.1％，所述晶体为单斜晶系，空间群为P2₁，晶胞参数为:α＝90°，β＝103.32(3)°，γ＝90°，晶胞体积晶胞内分子数Z＝4.此外，本发明还公开了所述晶体制备用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎的药物组合物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(右兰索拉唑)的一种单晶晶体的工业制备方法及该晶体的应用。

背景技术

(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，通用名右兰索拉唑。该药是质子泵抑制剂兰索拉唑的R-型对映体。

兰索拉唑S-型异构体在人体内的消除速度较R-型异构体快，且相同剂量下，前者抑酸效果不及后者。美国FDA于2009年批准日本武田制药公司研发的右兰索拉唑上市，上市晶型为无水晶型，含水量低于0.3％。

现有的右兰索拉唑存在形态包括无定型、无水晶型、1.5水晶型和溶剂化物等。为避免在工业化制备右兰索拉唑时产生混晶现象，造成目标晶型纯度低，对药物的稳定性和生物利用度产生不可期的影响，因此需要制备纯晶型的右兰索拉唑。此外，原料药的含水量对右兰索拉唑的稳定性产生重要影响，含水量越低，越稳定。FDA规定右兰索拉唑原料药的含水量应低于0.3％。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种含水量低于0.1％的无水右兰索拉唑单晶晶体。

本发明的第二个目的是提供一种工业化制备右兰索拉唑的高晶型纯度晶体的方法。

本发明的第三个目的是提供含有这种单晶晶体的药物组合物用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。

本发明提供上述右兰索拉唑单晶晶体的工业化制备方法，其中所述方法包括将右兰索拉唑用甲基叔丁基醚打浆洗涤，过滤后的固体，溶于丙酮中，加热搅拌，活性炭脱色，过滤后滤液减压浓缩，向其中加入二氯甲烷，低温下静置析晶，得到所述的晶体。

在上述制备方法中，该单晶晶体经卡尔费休法测试，含水量低于0.1％。

优选地，在上述制备方法中，右兰索拉唑的重量与丙酮体积之比为lg:25mL,加热温度为45℃,右兰索拉唑的重量与二氯甲烷体积之比为lg:10～20mL,优选1g：15mL，析晶温度为13～17℃，优选15℃。

此外，本发明还提供一种药物组合物，其包含上述单晶晶体和赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等药学上可接受的辅料用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。

附图说明

图1是右兰索拉唑分子立体结构椭球图。

图2是右兰索拉唑分子晶胞堆积图。

具体实施方式

下面通过(但不限于)以下的参考例和实施例对本发明作更加详细的描述。

在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。

下面参照中国专利CN1280287C，结合具体实施例来阐述本发明的右兰索拉唑单晶晶体及其制备方法:

参考例：右兰索拉唑的制备