[发明专利]内嵌脲类结构的WNT通路抑制剂

说明书

本发明公开了一种内嵌脲类结构的WNT通路抑制剂，属于调节Wnt信号通路活性的化合物，并提供了该类化合物的制备方法，及该类化合物在制备拮抗Wnt信号通路的药物中的应用。本发明提供的内嵌脲类结构的WNT通路抑制剂，基于靶标的合理药物设计，抗肿瘤活性显著，可用于开发成新一代的Wnt通路抑制剂，具有极大的临床应用价值，市场潜力可观。

技术领域

本发明涉及一种内嵌脲类结构的WNT通路抑制剂，属于调节Wnt信号通路活性的化合物，并提供了该类化合物的制备方法，及该类化合物用于在制备拮抗Wnt信号通路的药物中的应用。

背景技术

Wnt信号通路在多细胞生物体轴分化、组织器官发生、肿瘤形成等生命过程中具有重要作用。Wnt基因编码表达的蛋白是一类分泌型糖蛋白，由19个成员组成，通过与细胞膜上Frizzled(Fzd)家族蛋白及低密度脂蛋白受体相关蛋白(LDL receptor relatedprotein，LRP)受体结合，激活典型Wnt/β-catenin通路、平面极通路、Wnt/Ca²⁺通路等多种细胞内信号途径，调控着包括增殖、分化、死亡、迁移、极化等多种细胞功能(Nusse Roel,Varmus Harold E.(1992).Wnt genes.Cell,69(7),1073-1087.)。

经研究报道发现，神经性疾病、炎症纤维化疾病、代谢性疾病以及多种类型癌症的发病机制中都有涉及到典型Wnt/β-catenin信号通路β-catenin-TCF/LCF转录复合物的激活的失调(Kahn,M.(2014).Can we safely target the Wnt pathway？Naturereviews.Nat.Rev.Drug.Discovery,13(7),513-532.)。在癌症研究领域中，Wnt信号参与肿瘤早期证据来源于小鼠乳腺癌中分离得到因病毒插入而激活的癌基因Int1；近10％的结直肠癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤患者癌症发生与Wnt信号调控元件R-spondin家族和RNF43/ZNRF3的功能突变诱导相关(B Madan,Z Ke,N Harmston,et al.(2015).Wntaddiction of genetically defined cancers reversed by PORCNinhibition.Oncogene,1-11.)。然而，这类患者目前临床上尚无针对性的Wnt信号通路小分子靶向药物治疗，非选择性的细胞毒制剂及其联合治疗方案所带来的胃肠道反应、骨髓造血抑制等方面的不良反应严重影响患者的生存质量。目前，进入临床试验阶段药物候选物还处于安全性和概念性药效验证的临床I/II期阶段，例如，针对Wnt信号通路上游靶点PORCN设计的LGK974(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01351103，该化合物专利的公开号为wo2010101849)，ETC-1922159(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02521844，该化合物专利的公开号为wo2014189466)；针对Wnt信号通路下游靶点CBP/β-catenin设计的PRI-724(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02413853)。

鉴于此，继续研制具有可以调控Wnt信号通路的药物，寻找到一种作用机制明确、药效显著的化合物，具有重要的临床价值和社会意义。

发明内容

本发明目的在于提供一种结构新颖的WNT通路抑制剂，通过基团的取代修饰，合成并筛选出一系列具有抗肿瘤活性的化合物。

为实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：

一种内嵌脲类结构的WNT通路抑制剂，为具有如下结构通式的化合物及其药学上可接受的盐：