[发明专利]一种对甲苯磺酸依度沙班片剂药物组合物

说明书

本发明提供了一种对甲苯磺酸依度沙班片剂药物组合物，由10～50份对甲苯磺酸依度沙班一水合物、15～35份崩解剂、2～10份5%聚乙烯吡咯烷酮95%乙醇溶液、20～45份填充剂、0.5～2份润滑剂组成，具有崩解速度快、生物利用度高、稳定性好等优点。

技术领域

本发明涉及一种对甲苯磺酸依度沙班片剂药物组合物，属于医药技术领域。

背景技术

随着生活节奏的加快，人们生活压力的增大，血栓病正慢慢成为威胁人类健康的重要疾病，成为导致患者血液循环紊乱的常见原因之一，尤其在患有心脑血管的血栓病患者中，其发病率、致残率以及死亡率都很高。

血栓能够引起血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗死，从而引发各种疾病，如心肌梗死、缺血性脑梗死和静脉血栓栓塞等。静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism，VTE)包括深静脉血栓形成(deepveinthrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonaryembolism，PE)，已成为严重威胁人类健康的常见疾病。美国每年新发VTE患者高达90万例；每年因肺栓塞死亡约30万例，其中约1/3为猝死。另外一项研究表明，VTE已成为外科术后第三位最常见的并发症。我国尽管缺乏权威流行病学资料，但VTE的高发病率、高致残率及高死亡率已受到临床医师的高度关注。

凝血途径中的最终产物纤维蛋白和红细胞是构成静脉血栓的主体。活化凝血因子X(FXa)的作用是将凝血酶原激活成为凝血酶，凝血酶将纤维蛋白原转变成纤维蛋白。一分子FXa在1min内即可致138分子凝血酶分子产生，除凝血酶原外，FXa还会激活凝血因子V、凝血因子VII和C蛋白。在体外，对甲苯磺酸对甲苯磺酸依度沙班竞争性、选择性地抑制FXa，而对其他相关凝血因子的丝氨酸蛋白酶的抑制活性较弱。

对甲苯磺酸依度沙班，化学名N-(5-氯-2-吡啶基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)甲酰基]-2-[[4,5,6,7-四氢-5-甲基噻唑并[5,4-C]吡啶-2-基)甲酰]氨基]环己基]乙二酰胺对甲苯磺酸盐，商业上用其一水合物形式，结构式如下：

是一种白至淡黄白结晶粉末，无水物对甲苯磺酸依度沙班微溶于水，属微溶性药物。

对甲苯磺酸依度沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)阻滞剂。凝血过程中，活化的凝血因子X将凝血酶原(FⅡ)激活成为凝血酶(FⅡa)，促使纤维蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。对甲苯磺酸依度沙班通过选择性、可逆性且直接抑制FXa达到抑制血栓形成的口服抗凝药物，其对FXa的选择性比FIIa高10⁴倍。日本国内外临床试验均证实本品可有效抑制接受下肢整形外科手术患者并发VTE，且安全可靠。

在日本及台湾地区对接受全膝关节置换术(TKA)、全髋关节置换术(THA)、髋关节骨折手术(HFS)患者进行对甲苯磺酸依度沙班临床试验，对甲苯磺酸依度沙班各组抑制VTE发生的作用均显著优于安慰剂组、与依诺肝素钠组相当。大出血或临床意义上严重出血的发生率，各给药组间无明显差异。主要不良反应为出血(尿潜血阳性、皮下出血、伤口出血等)、γ-GTP升高、ALT升高，其他不良反应有头痛、腹泻、出疹、瘙痒、浮肿、发热等。安全性实验结果表明，对甲苯磺酸依度沙班对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、肾功能的影响很小。

CN103919746A公开了一种依度沙班缓释骨架片，由依度沙班对苯甲磺酸盐水合物14％～21％、羟丙甲纤维素0～36％、卡波姆0～28％、乳糖10％～28％、稀释剂29％～38％、聚维酮0～3％、润滑剂0.6％～4％组成。

CN105434340A公开了一种对甲苯磺酸依度沙班口服溶液及其制备方法。

依度沙班在水中微溶，溶解度很小，酸性环境和热环境下稳定性差，因此，提高依度沙班片溶出速度和生物利用度、提高依度沙班在片剂中的稳定性是本发明着力解决的技术问题。